丁 曼， 孫曉敏， 初鳳娜， 何 玲， 崔 俐

溴敵隆為第二代長(zhǎng)效抗凝血滅鼠劑的代表，是一種適口性好、毒性大、靶譜廣的高效殺鼠劑。因其毒性強(qiáng)、抗耐藥性好而被廣泛應(yīng)用。現(xiàn)將我院近1 y內(nèi)因服用溴敵隆中毒就診于神經(jīng)內(nèi)科的3例病例報(bào)道如下。

1 臨床資料

病例1，患者，男，22歲。因血尿4 d，頭暈、嘔血1 d入院。來院前4 d因情緒欠佳自服鼠藥。4 h后出現(xiàn)血尿，當(dāng)晚出現(xiàn)惡心嘔吐胃內(nèi)容物。當(dāng)?shù)卣`診為尿路感染，給予抗感染治療。次日出現(xiàn)鼻衄、靜點(diǎn)針眼滲血，以及頭暈、惡心、嘔吐黑色血塊。入院前1 d夜間頭暈加重，并持續(xù)嘔吐咖啡樣物。凝血常規(guī):凝血酶時(shí)間14.8 s，部分活化凝血活酶時(shí)間(APTT)137.4 s，凝血酶原時(shí)間 32.5 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)0，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)0%，纖維蛋白原(FBG)4.93 g/L。尿常規(guī):尿潛血(+)，尿酮體(+)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)174.80/μl，紅細(xì)胞 31.5/HPF。外院給予脫水及冷沉淀治療后嘔血好轉(zhuǎn)，尿色變淺。來我院急診行頭部CT示:小腦出血，最大層面約4.2×2.5 cm，環(huán)池受壓變窄(見圖1)。急診查體:血壓120/80 mmHg，項(xiàng)強(qiáng)可疑，余正常。入院后查凝血因子:凝血因子 II 9.0%，凝血因子Ⅶ 1.8%，凝血因子Ⅷ175.5%，凝血因子Ⅸ 7.2%，凝血因子Ⅹ 6.0%。毒物篩查發(fā)現(xiàn)“溴敵隆”。治療上給予輸注新鮮冰凍血漿150 ml，維生素K1靜點(diǎn)，脫水、抗自由基治療。10 d后尿常規(guī)結(jié)果轉(zhuǎn)陰。15 d后復(fù)查凝血常規(guī):凝血酶原活動(dòng)度72%，余正常。17 d后復(fù)查頭部CT:小腦出血吸收期，腦室積水。經(jīng)治療20 d后，家屬要求出院，建議繼續(xù)肌注維生素K1，同時(shí)監(jiān)測(cè)凝血常規(guī)，避免情緒激動(dòng)及劇烈活動(dòng)，變化隨診。

病例2，患者，男，18歲。因發(fā)作性抽搐伴惡心嘔吐8 h入院。入院前1 d在網(wǎng)吧曾服用陌生人的飲料，8 h前突然出現(xiàn)流涎，言語(yǔ)不能，四肢活動(dòng)不靈活，并出現(xiàn)一次發(fā)作性抽搐，表現(xiàn)為意識(shí)不清，雙眼向右凝視，雙上肢屈曲，雙下肢強(qiáng)直。同時(shí)伴有口吐白沫，無大小便失禁。持續(xù)1～2 min緩解，遂來我院急診。急診查體:血壓133/118 mmHg，意識(shí)朦朧，雙側(cè)瞳孔直徑約4.0 mm，直接及間接對(duì)光反射遲鈍，四肢可動(dòng)，左側(cè)Babinski征可疑陽(yáng)性，腱反射亢進(jìn)，余查體大致正常。行頭部CT:未見異常高密度影。給予吸氧、地西泮15 mg靜推，并收住院。入院后2 d神志轉(zhuǎn)清，于當(dāng)日夜間出現(xiàn)鼻衄及皮膚散在瘀斑。給予行毒物篩查發(fā)現(xiàn)“溴敵隆”。頭部MRI:腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，考慮為脫髓鞘病變，待除外中毒所致(見圖2)。凝血常規(guī):凝血酶原時(shí)間11.1 s，部分活化凝血酶原時(shí)間68.5 s，纖維蛋白原3.79 g/L，余測(cè)不出。尿常規(guī):尿潛血()，紅細(xì)胞計(jì)數(shù):3816.8/μl，紅細(xì)胞 6876.0/HPF。治療上給予血液灌流，維生素K1及凝血酶原復(fù)合物糾正凝血。入院后3 d復(fù)查毒物篩查轉(zhuǎn)陰，但凝血常規(guī)仍嚴(yán)重異常。由于經(jīng)濟(jì)原因，家屬要求出院，告知溴敵隆作用時(shí)間長(zhǎng)，存在遲發(fā)出血可能性，且顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，出院后需繼續(xù)使用維生素K1，定期監(jiān)測(cè)凝血、血、尿常規(guī)、肝腎功能等，隔期復(fù)查頭部MRI。

病例3，患者，女，61歲。因嘔吐、意識(shí)不清及發(fā)作性抽搐1 d余入院。入院前1 d家人一同早餐后嘔吐數(shù)次胃內(nèi)容物。隨即出現(xiàn)四肢無力，問話無應(yīng)答及意識(shí)不清。在送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院途中出現(xiàn)頻繁發(fā)作性抽搐，表現(xiàn)為意識(shí)不清，雙眼上視，牙關(guān)緊閉，上肢屈曲，下肢伸直，伴大小便失禁，無舌咬傷。每次持續(xù)約1 min。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腰穿:壓力不詳，腦脊液外觀無色透明;常規(guī)檢查:紅細(xì)胞8～10 mmol/L，蛋白472 mg/L，葡萄糖5.81 mmol/L，氯119 mmol/L。頭部 CT:未見異常高密度影。尿常規(guī):蛋白質(zhì)(+)，尿糖()，尿潛血()，尿白細(xì)胞 2081.8 μl，尿紅細(xì)胞 120.9 μl，管型 5.46 LPF。血常規(guī)大致正常。為明確診斷來我院。入院查體:血壓120/80 mmHg，心率115次/分，體溫36.5℃，淺昏迷，雙側(cè)瞳孔直徑2.5 mm，對(duì)光反射遲鈍，壓眶左側(cè)肢體可動(dòng)，右下肢有收縮，右側(cè)Babinski征陽(yáng)性，項(xiàng)強(qiáng)、Kernig征可疑陽(yáng)性。尿常規(guī):尿潛血(+)，尿葡萄糖()，尿蛋白(+)，尿酮體(+)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)17.6/ μl，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 370.8/ μl，白細(xì)胞 66.7/HPF。頭部MRI:腦內(nèi)白質(zhì)多發(fā)異常信號(hào)，考慮腦白質(zhì)病變(見圖3)?；颊呷朐? d意識(shí)轉(zhuǎn)清，提供線索發(fā)現(xiàn)自服鼠藥，隨即行毒物篩查發(fā)現(xiàn)“溴敵隆”。隨后定期檢測(cè)凝血因子檢測(cè)(無異常)，生化、離子、血尿凝血常規(guī)、肝腎功能、BUN、心肌損傷標(biāo)志物、血尿淀粉酶、脂肪酶等?；颊咧饾u出現(xiàn)腎功能不全、心肌受損、血小板減少、低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂-低鉀、高鈉、高氯、低鈣血癥。治療上給予維生素K1肌注、補(bǔ)液抑酸限鹽、補(bǔ)充血小板、血液灌流(一次)及對(duì)癥治療。經(jīng)積極治療12 d，腎功、心臟受損情況稍好轉(zhuǎn)，但意識(shí)淡漠，離子紊亂未完全糾正、尿潛血仍陽(yáng)性。家屬放棄治療，要求出院。

圖1 小腦出血，最大層面約4.2×2.5 cm，環(huán)池受壓變窄

圖2 頭部MRI:腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，考慮為脫髓鞘病變待除外中毒所致

圖3 頭部MRI:腦內(nèi)白質(zhì)多發(fā)異常信號(hào)，考慮腦白質(zhì)病變

2 討論

溴敵隆屬雙香豆素類第二代抗凝血?dú)⑹髣?。由于苯基取代甲基末端結(jié)構(gòu)，使其具有高度脂溶性，并且比第一代抗凝血?dú)⑹髣?qiáng)100倍［1］。其4-羥基香豆素結(jié)構(gòu)與維生素K相似，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗肝臟對(duì)維生素K的利用，從而阻礙凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成與活化，導(dǎo)致凝血時(shí)間與凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng);同時(shí)其代謝產(chǎn)物亞芐基丙酮可直接損傷毛細(xì)血管壁，使其通透性增加而加重出血［2］。溴敵隆一般由消化道進(jìn)入機(jī)體，經(jīng)呼吸道和皮膚接觸也可引起中毒。最常見的臨床特征即出血，可發(fā)生于粘膜或任何器官［3］。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)凝血酶原時(shí)間、部分活化凝血酶時(shí)間及凝血酶時(shí)間延長(zhǎng);凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ減少［4］。對(duì)于任何一個(gè)有可疑病史，PT及APTT顯著延長(zhǎng)，并除外晚期肝臟疾病或先天性凝血因子缺乏的患者來說，不能除外抗凝血?dú)⑹髣┲卸镜目赡堋?/p>

我們報(bào)道的3例患者均出現(xiàn)不同程度的出血，1、2例患者PT、APTT出現(xiàn)不同程度延長(zhǎng)，病例3患者出現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降。文獻(xiàn)未曾報(bào)道因服用溴敵隆中毒致腦出血病例。若懷疑抗凝血?dú)⑹髣┲卸?，患者一旦出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀應(yīng)除外是否存在顱內(nèi)血腫的可能。病例2、3出現(xiàn)發(fā)作性抽搐，可能與鼠藥吸收后出現(xiàn)強(qiáng)烈腦干刺激引起腦細(xì)胞持續(xù)興奮所致。由于大腦白質(zhì)對(duì)缺血缺氧的耐受力差，病例2出現(xiàn)了明顯腦白質(zhì)改變。病例3在住院期間出現(xiàn)嚴(yán)重的心肌、腎臟功能的改變及離子紊亂，既往溴敵隆中毒病例無相關(guān)報(bào)道，但其能否引起心肌、腎臟等改變需相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。

Weitzel等［5］報(bào)道3例患者血清溴敵隆半衰期長(zhǎng)達(dá)16～36 d，首次診斷后2 m血清中不能檢測(cè)到溴敵隆，但出血傾向可持續(xù)超過100 d。因此即使早期PT、APTT達(dá)正常水平也需反復(fù)監(jiān)測(cè)［6］。

維生素K1為治療溴敵隆中毒的特效解毒劑。由于肌肉注射或靜脈注射導(dǎo)致血腫形成及超敏反應(yīng)可能性更大，口服維生素 K1更佳［3］。目前并不明確使用的最佳時(shí)間及劑量［7］。但多數(shù)研究支持長(zhǎng)時(shí)間、高劑量補(bǔ)充［8］。國(guó)內(nèi)有報(bào)道指出需持續(xù)使用2～3 m?？傊?，對(duì)于早期懷疑的患者應(yīng)迅速進(jìn)行毒物檢測(cè)，并足量、持續(xù)使用維生素K1治療。

［1］Park BK，Leck JB.A comparison of vitamin K antagonism by warfarin，difenacoum and brodifacoum in the rabbit［J］.Biochem Pharmacol，1982，31:3635-3639.

［2］劉初強(qiáng).急性溴敵隆中毒8例臨床分析［J］.醫(yī)學(xué)信息，2011，7(24):7.

［3］Junshik Hong，Ho-Young Yhim.Korean patients with superwarfarin ntoxication and their outcome［J］.J Korean Med Sci，2010，25:1754-1758.

［4］Breckenridge AM，Cholerton S，Hart JA，et al.A study of the relationship between the pharmacokinetics and the pharmacokinetics of the4-hydroxycoumarin anticoagulants warfarin，difenacoum and brodifacoum in the rabbit［J］.Br J Pharmacol，1985，84:81-91.

［5］Weitzel JN，Sadowski JA，F(xiàn)urie BC，et al.Surreptitious ingestion of a long-acting Vitamin K antagonist/rodenticide，brodifacoum:clinical and metabolic studies of three cases［J］.Blood，1990，76:2555-2559.

［6］Katona B，Wason S.Superwarfarin poisoning［J］.JEmerg Med，1989，7:627-631.

［7］Bruno GR，Howland MA，McMeeking A，et al.Long-acting anticoagulant overdose:brodifacoum kinetics and optimal Vitamin K dosing［J］.Ann Emerg Med，2000，36:262-267.

［8］Wu YF，Chang CS，Chung CY，et al.Superwarfarin intoxication:hematuria is a major clinical manifestation［J］.Int J Hematol，2009，90:17017-17023.