陳 略， 朱飛奇， 朱瑾華， 李雪蓮

抗NMDA受體腦炎(N-methyl-D-aspartate receptor)是一種自身免疫性NMDA受體可逆性減少導(dǎo)致的一種邊緣葉腦炎，常發(fā)生于伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性。該病常以精神異常為首發(fā)表現(xiàn)，病情進(jìn)行性加重，主要的臨床表現(xiàn)有精神癥狀、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、異常運(yùn)動(dòng)、通氣障礙、自主神經(jīng)功能障礙及記憶力減退等，腦脊液抗NMDA受體抗體為陽(yáng)性可確診?？筃MDA受體腦炎于2005年被Vitaliani等發(fā)現(xiàn)［1］，隨著研究的深入，國(guó)外學(xué)者在該病的臨床特點(diǎn)、診斷方法、治療方案及流行病學(xué)等各方面做了大量的研究，但國(guó)內(nèi)對(duì)該病的研究仍很少，僅見(jiàn)少量的病例報(bào)道。我們?cè)_診1例伴卵巢畸胎瘤抗NMDA受體腦炎，癥狀典型，資料完整，治療及時(shí)，療效較好。本文旨在通過(guò)病例討論及文獻(xiàn)回顧的形式，提高對(duì)抗NMDA受體腦炎的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，女，19歲，因“胡言亂語(yǔ)、精神異常5 d，加重伴不言語(yǔ)2 d”于2012年6月23日收入我院?；颊呷朐呵? d在家看到家中紅薯爛后出現(xiàn)流淚，間中胡言亂語(yǔ)，亂罵人，間有大哭大笑，自言自語(yǔ)，間有幻覺(jué)，四肢亂動(dòng)，精神行為異常，間有發(fā)熱(具體體溫及熱型不詳)，無(wú)肢體抽搐。家屬送粵北第三人民醫(yī)院(精神病院)就診，予以“阿立哌唑、勞拉西泮”等藥物治療，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。入我院前1 d開(kāi)始出現(xiàn)言語(yǔ)少，不能交流，進(jìn)食少，臥床，很少下地活動(dòng)，伴四肢姿勢(shì)異常，固定某一動(dòng)作，不斷重復(fù)某一動(dòng)作，間仍有低熱，最高體溫37.8℃，遂轉(zhuǎn)入我院治療。入院體格檢查:T37.7℃，P82次/分，R20次/分，Bp:130/72 mmHg。神志模糊，呼之不言語(yǔ)，違拗狀態(tài)，查體不合作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對(duì)光反射靈敏，張口伸舌不合作。四肢肌張力稍高，四肢見(jiàn)自主活動(dòng)，四肢肌力檢查不合作，四肢未見(jiàn)肌肉萎縮及震顫。雙上肢橈骨膜、肱二、三頭肌反射活躍;雙下肢膝、跟腱反射存在。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)及閉目難立征檢查不合作。病理征陰性，頸抵抗，雙側(cè)克氏征、布氏征均陰性。查頭部MRI示雙側(cè)海馬回上部及海馬旁回見(jiàn)對(duì)稱(chēng)性大片狀異常信號(hào)。腦電圖示彌漫性δ節(jié)律為主的異常腦電圖。行腰椎穿刺示:腦脊液:壓力122.4 mmH2O，白細(xì)胞數(shù)60.00 ×109/L，蛋白0.46 g/L，氯化物 128.30 mmol/L，葡萄糖 4.45 mmol/L，考慮“病毒性腦膜炎”，予阿昔洛韋500 mg qid治療、甲潑尼龍1000 mg/d沖擊治療、丙戊酸鈉片0.2 g tid抗癲癇及其他對(duì)癥支持治療，意識(shí)障礙無(wú)改善，仍有發(fā)熱，并出現(xiàn)呼吸衰竭而送至ICU呼吸機(jī)輔助呼吸治療1 w，后患者仍有癲癇頻繁發(fā)作，口周及肢體不自主運(yùn)動(dòng)，并出現(xiàn)腸梗阻等癥狀。根據(jù)患者突發(fā)精神病樣癥狀、癲癇、自主運(yùn)動(dòng)及呼吸衰竭等臨床癥狀，考慮未排抗NMDA受體腦炎可能，完善婦科B超及腹部MRI檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)附件區(qū)腫瘤，遂將腦脊液及血液標(biāo)本送至北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及免疫實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)腦脊液和血液抗NMDA受體抗體均為強(qiáng)陽(yáng)性，而抗AMPAR1抗體、抗AMPAR2抗體、抗 GABAB-R抗體、抗LGI1抗體和抗Caspr2抗體均為陰性。故確診抗NMDA受體腦炎，并右側(cè)附件區(qū)腫瘤(卵巢畸胎瘤可能)。后經(jīng)全院會(huì)診后轉(zhuǎn)婦科，于2012年7月20日行手術(shù)治療，術(shù)中見(jiàn)右側(cè)卵巢囊實(shí)性增大，表面光滑，腫物體積約10 cm×8 cm×8 cm，剖開(kāi)腫物見(jiàn)皮脂、毛發(fā)，囊壁內(nèi)見(jiàn)有乳頭狀腫物，病理結(jié)果示右側(cè)卵巢未成熟型畸胎瘤Ⅱ級(jí)。術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科監(jiān)護(hù)治療，10 d后神志完全轉(zhuǎn)清，對(duì)答切題，癲癇消失，無(wú)精神行為異常，生命體征平穩(wěn)，轉(zhuǎn)回我科繼續(xù)治療1 m病情穩(wěn)定后出院。患者于2012年12月10日～2013年3月3日期間予“依托泊苷注射液0.1 g+順鉑20 mg”化療(共4個(gè)療程)，化療過(guò)程順利。2012年9月12日復(fù)查頭部MRI示雙側(cè)海馬回上部及海馬旁回見(jiàn)對(duì)稱(chēng)性大片狀異常信號(hào)，范圍較前片縮小。2013年9月11日復(fù)查婦科B超示子宮大小正常，雙側(cè)附件未見(jiàn)明顯包塊。1 y后隨訪(fǎng)現(xiàn)該患者已痊愈，生活能夠完全自理，記憶力稍有下降。

2 討論

抗NMDA受體腦炎是一種自身免疫性疾病。回顧既往的研究發(fā)現(xiàn)，作為一種副腫瘤相關(guān)的腦炎，目前認(rèn)為其致病機(jī)制主要是由于卵巢腫瘤含有抗NMDA受體亞單位的神經(jīng)組織，該組織產(chǎn)生的抗體釋放至血液及腦脊液中后，可與邊緣葉神經(jīng)細(xì)胞表面的NMDA受體結(jié)合而攻擊神經(jīng)細(xì)胞，進(jìn)而造成腦組織出現(xiàn)炎癥反應(yīng)而致?。?］。即抗NMDA受體腦炎患者體內(nèi)的NMDA受體抗體與NMDA受體結(jié)合后，使NMDA受體可逆性減少，造成NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)突觸功能喪失，而引起相應(yīng)的功能喪失，如記憶障礙、精神癥狀、意識(shí)障礙及呼吸障礙等癥狀出現(xiàn)［3］。但近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，苯環(huán)利定和氯胺酮等NMDA受體拮抗劑也可以造成與抗NMDA受體腦炎相似的癥狀，在使用了NMDA受體激動(dòng)后患者的精神癥狀得到一定程度的緩解［4］，于是有學(xué)者提出NMDA受體功能減退的假說(shuō)。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)該病可以發(fā)生于無(wú)腫瘤的患者身上，甚至性別不限［5］。Roongroj等的研究顯示大多數(shù)抗NMDA受體腦炎患者是女性，平均年齡23歲，60%的患者有腫瘤，最常見(jiàn)的是卵巢畸胎瘤，但缺乏可識(shí)別的腫瘤也是常見(jiàn)的［6］。

2.1 臨床特點(diǎn)

抗NMDA受體腦炎的臨床表現(xiàn)具有一定的特征性。主要癥狀有前驅(qū)癥狀:如發(fā)燒、頭痛、鼻炎、嘔吐和腹瀉等［5］;精神癥狀:包括焦慮，偏執(zhí)、恐懼、精神異常、躁狂癥、失眠等，特別是青春期女性容易出現(xiàn)精神異常及緊張型精神分裂癥［7］;運(yùn)動(dòng)障礙:癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、睡眠障礙等。根據(jù)以往的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，有學(xué)者將該病的病程分為前驅(qū)期、精神癥狀期、無(wú)反應(yīng)期、運(yùn)動(dòng)過(guò)度期和逐漸恢復(fù)期等5個(gè)階段［8］，但各階段并沒(méi)有明顯的界限。

2.2 輔助檢查

腦脊液及血清中可檢測(cè)到抗NMDA受體抗體是該病的特異性檢查項(xiàng)目，2007年，Dalmau等在此類(lèi)患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜的抗NMDA受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗體，于是提出了抗NMDA受體腦炎的診斷［9］。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%患者的腦脊液早期就出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為非特異性炎癥反應(yīng)［3］。

在大多數(shù)情況下，在抗NMDA受體腦炎的MRI檢查結(jié)果是正常的，或表現(xiàn)為非特異性皮層的變化。2008年美國(guó)學(xué)者Dalmau等開(kāi)展了一項(xiàng)多中心大樣本的研究，發(fā)現(xiàn)45%的抗NMDA受體腦炎患者的頭部MRI檢查結(jié)果正常;55%的患者液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)或T2MRI序列上的信號(hào)變化微弱或短暫增強(qiáng)，異常信號(hào)覆蓋的部位有顳葉中部、大腦皮層、腦膜、基底節(jié)、胼胝體、腦干、額葉島回、海馬、小腦及脊髓等部位，其中顳葉中部、大腦皮層較多見(jiàn)［10］。該病在腦電圖上的表現(xiàn)，到目前為止，成人患者的腦電圖異常還沒(méi)有研究進(jìn)行系統(tǒng)地分類(lèi)，而只有小部分的患者被發(fā)現(xiàn)癇樣腦電圖改變，大部分的兒童患者表現(xiàn)為彌漫的慢節(jié)律為主的異常腦電圖［5，10］。Schmitt等最新的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在23例抗NMDA受體腦炎患者中有7例患者的腦電圖出現(xiàn)一種其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)的異常腦電圖，這種腦電圖因類(lèi)似于新生兒腦電圖模式而被稱(chēng)為異常δ刷波形“extreme delta brush”(EDB)，該研究表明EDB可能是抗NMDA受體腦炎的特征性腦電圖改變［11］。

本例患者，年輕女性，以精神異常為首發(fā)癥狀，病情急性加重，出現(xiàn)癲癇發(fā)作及意識(shí)障礙，病情進(jìn)展迅速，臨床癥狀多樣且復(fù)雜。腦脊液中白細(xì)胞及蛋白均有增高，糖及氯化物濃度正常;腦電圖呈彌漫性δ節(jié)律為主的異常腦電圖，腦脊液及血液抗NMDA受體抗體均為陽(yáng)性，同時(shí)婦科B超及腹部MRI發(fā)現(xiàn)附件區(qū)腫瘤，頭部MRI示雙側(cè)海馬回上部及海馬旁回見(jiàn)對(duì)稱(chēng)性大片狀異常信號(hào)?？纱_診抗NMDA受體腦炎。

3 治療及預(yù)后

抗NMDA受體腦炎的治療包括免疫治療和腫瘤切除為主的聯(lián)合治療，其中腫瘤切除是治療的關(guān)鍵。目前免疫治療分為一線(xiàn)免疫治療和二線(xiàn)免疫治療，一線(xiàn)免疫治療為糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換;二線(xiàn)免疫藥物為利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺。腫瘤患者經(jīng)一線(xiàn)免疫治療和腫瘤切除后，80%的患者癥狀有顯著改善，而非腫瘤患者中僅48%的患者緩解，其余的仍需要使用二線(xiàn)免疫治療［12］。Titulaer等對(duì)577例抗NMDA受體腦炎患者的觀(guān)察性隊(duì)列研究提示早期的免疫治療效果較好［13］。日本學(xué)者Iizuka等對(duì)4例抗NMDA受體腦炎伴腫瘤生存患者長(zhǎng)期隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn):盡管在腫瘤不切除的情況下患者亦可康復(fù)，但是從腦炎癥狀的嚴(yán)重程度和時(shí)間延續(xù)上看支持卵巢畸胎瘤切除［8］。此外，抗NMDA受體腦炎早期常很難與病毒性腦炎相鑒別，所以，對(duì)大多數(shù)患者仍需抗病毒治療［14］。

根據(jù)最新的統(tǒng)計(jì)，抗NMDA受體腦炎病死率低于10%，死亡原因主要有顱內(nèi)感染和呼吸循環(huán)衰竭，多發(fā)生于重癥監(jiān)護(hù)時(shí)期［12］。而關(guān)于該病的預(yù)后，Dalmau等統(tǒng)計(jì)2 y內(nèi)復(fù)發(fā)率約為13%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)有59%復(fù)發(fā)的患者癥狀輕于初次發(fā)病。復(fù)發(fā)主要發(fā)生于免疫沖擊療法的減量期、不合并腫瘤或接受不規(guī)范免疫治療的患者［10］?？筃MDA R抗體腦炎相對(duì)其他類(lèi)型副腫瘤性腦炎預(yù)后好［15］;但晚發(fā)型抗NMDA受體腦炎癥狀輕而預(yù)后更差［16］。

總之，本病是一種臨床罕見(jiàn)的疾病。早期正確的診斷和治療對(duì)其改善預(yù)后極其關(guān)鍵，故提高神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)非常關(guān)鍵。

［1］Vitaliani R，Mason W，Ances B，et al.Paraneoplastic encephalitis，psychiatric symptoms，and hypoventilation in ovarian teratoma［J］.Annals of Neurology，2005，58(4):594-604.

［2］Posner JB，Dalmau J.Clinical enigmas of paraneoplastic neurologic disorders［J］.Clinical Neurology and Neurosurgery，1995，97(1):61-70.

［3］Hughes EG，Peng X，Gleichman AJ，et al.Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis［J］.The Journal of Neuroscience，2010，30(17):5866-5875.

［4］Stone JM，Morrison PD，Pilowsky LS.Review:Glutamate and dopamine dysregulation in schizophrenia-a synthesis and selective review［J］.J Psychopharmacology，2007，21(4):440-452.

［5］Florance NR，Davis RL，Lam C，et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor(NMDAR)encephalitis in children and adolescents［ J］.Annals of Neurology，2009，66(1):11-18.

［6］Roongroj Bhidayasiri M，Tarsy D.Anti-NMDA-receptor encephalitis［M］.In:Movement Disorders:A Video Atlas.edn:Springer，2012.204-205.

［7］Consoli A，Ronen K，An-Gourfinkel I，et al.Malignant catatonia due to anti-NMDA-receptor encephalitis in a 17-year-old girl:case report［J］.Child Adolesc Psychiatry Ment Health，2011，5:15.

［8］Iizuka T，Sakai F，Ide T，et al.Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan long-term outcome without tumor removal［J］.Neurology，2008，70(7):504-511.

［9］Dalmau J，Tazan E，Wu Hy，et al.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma［J］.Annals of Neurology，2007，61(1):25-36.

［10］Dalmau J，Gleichman AJ，Hughes EG，et al.Anti-NMDA-receptor encephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies［J］.The Lancet Neurology，2008，7(12):1091-1098.

［11］Schmitt SE，Pargeon K，F(xiàn)rechette ES，et al.Extreme delta brush A unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis［J］.Neurology，2012，79(11):1094-1100.

［12］Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hernandez E，et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis［J］.The Lancet Neurology，2011，10(1):63-74.

［13］Titulaer MJ，McCracken L，Gabilondo I，et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study ［J］.The Lancet Neurology，2013，12(2):157-165.

［14］Tyler KL.Update on herpes simplex encephalitis［J］.Reviews in Neurological Diseases，2004，1(4):169.

［15］Ishiura H，Matsuda S，Higashihara M，et al.Response of anti-NMDA receptor encephalitis without tumor to immunotherapy including rituximab［J］.Neurology，2008，71(23):1921-1923.

［16］Titulaer MJ，McCracken L，Gabilondo I，et al.Late-onset anti-NMDA receptor encephalitis［J］.Neurology，2013，81(12):1058-1063.