高峰，常福厚Δ，陳麗霞，白圖雅，張健鑫，盛孝敏

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特,010110；2內(nèi)蒙古精神衛(wèi)生中心 精神科，內(nèi)蒙古 呼和浩特, 010000)

CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ基因與肺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

高峰1，常福厚1Δ，陳麗霞2Δ，白圖雅1，張健鑫1，盛孝敏1

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特,010110；2內(nèi)蒙古精神衛(wèi)生中心 精神科，內(nèi)蒙古 呼和浩特, 010000)

細(xì)胞色素P4501A1（cytochrome P4501A1，CYP1A1）、細(xì)胞色素 P 4501 B 1（cytochrome P4501B1，CYP1B1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)以及碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）分別是芳香族化合物受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR）信號(hào)通路和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF-1)信號(hào)通路的下游基因，這些基因的異常表達(dá)被認(rèn)為與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及血管的形成有著密切的關(guān)系。本文對(duì)CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ與肺癌的關(guān)系進(jìn)行綜述，旨在于為肺癌研究提供新思路。

細(xì)胞色素P 4501 A 1；細(xì)胞色素P 4501 B 1；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子；碳酸酐酶Ⅸ；肺癌

1.2 CYP1A1基因多態(tài)性與肺癌的易感性關(guān)系 煙草中含有大量的多環(huán)芳烴，因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究主要集中在CYP1A1基因多態(tài)性與肺癌易感性的關(guān)系。但各地作者對(duì)不同地域，不同種族之間的研究結(jié)果報(bào)道不一致。呂曉麗等[8]采用等位基因特異性擴(kuò)增法分析了216例漢族人群中116例肺癌患者CYP1A1 Exon7和GSTP 1 Ile 105 Val的基因多態(tài)性，結(jié)果顯示CYP1A1 Exon7突變基因型為肺癌的可疑易感因素。常福厚等[9]采用PCR-RFLP技術(shù)，分析了原發(fā)性肺癌組和住院對(duì)照組(各163例)的CYP1A1、GSTM1 基因多態(tài)性、基因型分布頻率和交互作用，得出結(jié)論：CYP1A1突變型和GSTM1突變型是內(nèi)蒙古地區(qū)肺癌的易患因素，2者對(duì)肺癌的發(fā)生有協(xié)同作用。但López-Cima MF等人研究發(fā)現(xiàn)，在澳大利亞人群中CYP1A1，GSTM 1，GSTT1和GSTP1遺傳基因的多態(tài)性與肺癌的發(fā)展無(wú)密切關(guān)聯(lián)[10]。

2 CYP1B1與肺癌的發(fā)生關(guān)系

2.1 CYP1B1簡(jiǎn)介 細(xì)胞色素P4501B1(cytochrome P 4501B1，CYP1B1）屬于 CYP1B 亞家族，CYP1B 亞家族是一個(gè)廣泛存在于人體組織、以鐵卟啉為輔基的蛋白質(zhì)家族，大多數(shù)為單加氧酶[11]。許多研究表明CYP1B1與腫瘤有著密不可分的聯(lián)系。Vasilis P等[12]通過(guò)qRT-PCR和酶活性測(cè)定法發(fā)現(xiàn)CYP1B1基因在膀胱癌和結(jié)腸癌等癌癥的表達(dá)高于正常組織。

2.2 CYP1B1基因多態(tài)性與肺癌的易感性關(guān)系 CYP1B1基因多態(tài)性被認(rèn)為與肺癌的發(fā)生有關(guān)。梁戈玉等[13]收集江蘇漢族人群原發(fā)性肺癌患者227例（病例組），非腫瘤同期住院患者227例（對(duì)照組）。采用diASA AMP方法檢測(cè)了病例組與對(duì)照組CYP1B1基因Leu 432 Val位點(diǎn)多態(tài)性，分析Leu 432 Val位點(diǎn)突變與肺癌易感性之間的關(guān)系，得出結(jié)論：CYP1B1 Leu 432 Val多態(tài)性可能是江蘇漢族人群吸煙者肺癌發(fā)生的易感因素。

3 VEGF與肺癌發(fā)生關(guān)系

3.1 VEGF簡(jiǎn)介 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、又稱血管通透因子，目前發(fā)現(xiàn)的 VEGF有 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、PLGF（placental VEGF）等至少 6種亞型。VEGF 具有增加血管通透性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖，促進(jìn)新的血管生成等作用[14-15]，與肺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及血管的生成有著密切的聯(lián)系。

3.2 VEGF與腫瘤血管生成 當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到一定程度時(shí)周?chē)M織不能供給足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這就需要缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF-1），它能使 VEGF-B 和PLGF等血管生成的因子表達(dá)增加進(jìn)而促使腫瘤血管的形成[16]。董昕等[17]人采用免疫組織化學(xué)染色鏈霉素抗生物素蛋白過(guò)氧化物酶（sp）檢測(cè)法，對(duì)76例人非小細(xì)胞肺癌的組織進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌中，VEGF-C是通過(guò)自分泌的方式作用于受體VEGF-3，促進(jìn)肺癌組織生長(zhǎng)，抑制分化。VEGF-C能夠促進(jìn)微血管、肺癌內(nèi)淋巴管的形成，促使肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。VEGF-C和VEGF-3表達(dá)增高、淋巴管密度增加是促使非小細(xì)胞肺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要原因。

3.4 VEGF信號(hào)通路與腫瘤的關(guān)系 VEGF發(fā)揮生物學(xué)活性是通過(guò)與其細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合實(shí)現(xiàn)的。目前被報(bào)道的VEGF受體包括Flt-1，(也稱血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1，vascular endothelial growth factor 1，VEGFr-1)、Flk-1（激酶功能區(qū)受體，kinase domain receptor，KDR，也稱 VEGFr-2）和VEGFr-3.1993年Flt-1被發(fā)現(xiàn)與血管生成有著密切的關(guān)系。經(jīng)研究證實(shí)VEGFr2在VEGF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及血管內(nèi)皮生成中起主導(dǎo)作用，它能夠誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成和增殖[18]。

4 CAIX與肺癌發(fā)生關(guān)系

4.1 CAIX簡(jiǎn)介 碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）是新發(fā)現(xiàn)的碳酸酐酶家族的異構(gòu)體之一，與腫瘤的乏氧代謝密切相關(guān)。CAⅨ是HIF-1 α的下游基因，當(dāng)腫瘤處于缺氧情況時(shí)HIF-1 α就會(huì)調(diào)控CAⅨ，使腫瘤細(xì)胞能夠維持相對(duì)正常的pH環(huán)境，從而保證腫瘤的正常生長(zhǎng)[19]。

4.2 CAⅨ在肺癌中表達(dá) 周文斌等[20]采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)84例非小細(xì)胞肺癌和20例正常肺組織切片中CAⅨ基因和VEGF基因的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，非小細(xì)胞肺癌組織中CAⅨ基因和VEGF基因的陽(yáng)性表達(dá)率，高于正常肺組織，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，CAⅨ與VEGF的表達(dá)呈正相關(guān)(r＝0.405，P＜0.01)。得出結(jié)論：CAⅨ基因和VEGF基因可能通過(guò)某種方式發(fā)揮協(xié)同作用，保證腫瘤的正常生長(zhǎng)。

嚴(yán)青等[21]采用免疫組化法，檢測(cè)59例NSCLC和14例肺部良性病變病理切片中CAⅨ、HIF-1 α和VEGF的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，CAⅨ在NSCLC中高表達(dá)，其表達(dá)在不同病理類型存在差異，并且其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，鱗癌中CAⅨ的表達(dá)顯著高于腺癌，P＝0.039；HIF-1 α的表達(dá)與組織分化程度呈負(fù)相關(guān)，P＝0.015。

5 AhR和HIF-1信號(hào)通路與肺癌的關(guān)系

芳香族化合物受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR）屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）Per-Arnt-Sim 同源域(Per-Arnt-Sim homology domain，PAS)家族的轉(zhuǎn)錄因子。在 2，3，7，8-四氯-二苯并-對(duì)-二噁英（2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，2，3，7，8-TCDD）的刺激下，AhR從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞核中，與另一個(gè)蛋白AhR核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（AhR nuclear transporter，ARNT）結(jié)合形成異二聚體，與下游靶基因如細(xì)胞色素(CYP1A1/CYP1B1)結(jié)合，使其表達(dá)異常，從而干擾動(dòng)物的內(nèi)分泌，引起免疫毒性，誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生[22]。

當(dāng)機(jī)體處于低氧環(huán)境時(shí)缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor，HIF-1 α）與 HIF-1 β（即 ARNT）結(jié)合，調(diào)節(jié)其下游基因如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及碳酸酐酶Ⅸ等的表達(dá)，從而改善腫瘤缺氧環(huán)境促使腫瘤血管的生成。研究顯示其與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及血管的形成密切相關(guān)[23]。HIF-1 β/ARNT是AhR和HIF-1信號(hào)通路的樞紐蛋白，但國(guó)內(nèi)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于這兩條信號(hào)通路相互作用的文章，因此其是否存在相互關(guān)系我們不得而知，所以筆者認(rèn)為今后對(duì)這兩條信號(hào)通路的相互作用進(jìn)行研究十分必要。

6 展望

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，其發(fā)病人數(shù)逐年上漲，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。加大肺癌機(jī)理的研究及加快抗癌藥物的研發(fā)，意義十分重大。在以往的研究過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ 基因與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移有著密切關(guān)系，但鮮有文獻(xiàn)對(duì)這幾種基因間相互作用或AhR和HIF-1信號(hào)通路相互作用與肺癌的關(guān)系進(jìn)行研究。所以我們?cè)谖磥?lái)的研究過(guò)程中應(yīng)當(dāng)注重多個(gè)基因的相互作用和信號(hào)通路之間相互作用的研究，希望能為肺癌的治療及抗癌藥物的研發(fā)提供一條有效的途徑。

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Research on the relationship between lung cancer and CYP1A1,CYP1B1,VEGF,CAIX genes

GAO Feng1，CHANG Fu-hou1Δ，CHEN Li-xia2Δ，BAI Tu-ya1，ZHANG Jian-xin1，SHENG Xiao-min1

(1. Department of Pharmacy, Inner Mongolia medical university, Hohhot 010110, China; 2.Department of Psychiatric, Inner Mongolia Mental Health Center, Hohhot 010000, China)

Cytochrome P4501A1, Cytochrome P4501B1,Vascular endothelial growth factorand carbonic anhydrase Ⅸ belong to the downstream genes of aryl hydrocarbon receptor (AhR)and hypoxia inducible factor 1(HIF-1)signaling pathways. The abnormal expression of those genes were regarded to associated with the occurrence，development and angiogenesis of lung cancer. In this paper, the relationship between CYP1A1，CYP1B1，VEGF，CAⅨ genes and lung cancer was summarized, which aims to provide new ideas for lung cancer research.

cytochrome P4501A1; cytochrome P4501B1; vascular endothelial growth factor ; carbonic anhydrase; lung cancer

Q 75

A

1005-1678(2014)02-0151-03

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤[1-3]。盡管手術(shù)、化療和放療等醫(yī)療手段在不斷進(jìn)步，但肺癌的死亡率仍然很高，自2008年以來(lái)肺癌患者的存活率只有15%[4]。因此加大對(duì)肺癌發(fā)病原因的探討，提高對(duì)肺癌的干預(yù)措施，降低肺癌的發(fā)病率和死亡率是非常重要的。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肺癌的發(fā)生不是由于單一基因的變異或缺失，而是許多基因及其它因素綜合作用下產(chǎn)生的結(jié)果[5]。本文分別對(duì) CYP1A1、CYP1B1、VEGF、CAⅨ與肺癌關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 CYP1A1與肺癌發(fā)生的關(guān)系

1.1 CYP1A1簡(jiǎn)介 細(xì)胞色素P 4501A1（cytochrome P 4501A1，CYP1A1）是I相代謝酶，是代謝內(nèi)外源性化合物的重要酶系，CYP1A1酶(I相代謝酶)共含有512個(gè)氨基酸。CYP1A1主要分布于肺組織，其次還存在于皮膚、胃腸道、淋巴組織和胎盤(pán)中。它的主要編碼產(chǎn)物為芳烴羥化酶，是代謝活化許多前致癌物如多環(huán)芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbon，PAHs）、芳香胺等的主要酶類，多環(huán)芳烴等外源化合物經(jīng)CYP1A1代謝后形成具有活性的致癌物，致癌物與核內(nèi)DNA結(jié)合，引起癌基因激活或抑癌基因的失活，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[6-7]。

國(guó)家自然科學(xué)基金（81160406，81260499）；內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金（2011 MS 1113）

高峰，男，碩士在讀，研究方向：生化與分子藥理學(xué)，E-mail：gaofengardota@sina.com；常福厚，通信作者，男，博士，教授，研究方向：生化與分子藥理學(xué)，E-mail：changfh@sina.com；陳麗霞，女，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：精神藥理學(xué)，E-mail：clx001@sohu.com。