王愛軍，要林青，張 鑫

（甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

藥物相互作用是指2種或2種以上藥物同時或之后以相同或不同的給藥途徑給予而使藥物作用效應發(fā)生變化，從機理上主要分為理化相互作用、藥代動力學相互作用和藥效學相互作用。藥物相互作用的方式很多，臨床表現為作用加強或減弱。作用加強包括療效提高和毒性增加，作用減弱包括療效降低和毒性減少。因此，臨床上在進行聯合用藥時，應注意利用各種藥物的特性，充分發(fā)揮聯合用藥中各個藥物的藥理作用，以達到最好的療效和最少的藥品不良反應，從而提高用藥安全。

1 藥物相互作用

1.1 理化相互作用

可見的配伍變化表現為沉淀、氧化、分解，不可見配伍變化表現為水解反應、效價下降、聚合變化等，可影響藥物生物利用度。如維生素C注射液在pH＞6時易被氧化，故不宜與堿性的氨茶堿、谷氨酸鈉等注射液合用，否則會被氧化分解而失效。又如處方維生素 C 2.0 g+維生素 B60.2 g+輔酶 A 100 U+肌苷 0.6 g+三磷酸腺苷 20 mg+10%氯化鉀5 mL靜脈滴注。前三者都不宜與肌苷配伍，聯用會使藥效降低[1]。溶劑使用不當可改變藥物的穩(wěn)定性，導致藥物結構發(fā)生變化，藥品的溶解度降低，導致不良反應發(fā)生。如臨床常用的化學治療藥物奧沙利鉑，可與氯化鈉溶液中的氯離子發(fā)生取代反應，在發(fā)生取代反應的同時進行水合反應，生成類似順鉑的二胺二氯鉑及水化后的雜質，從而使奧沙利鉑的藥效降低，不良反應增加[2]。因此奧沙利鉑只能用5%葡萄糖注射液作溶劑。在臨床醫(yī)囑中常看到泮托拉唑注射液使用5%葡萄糖注射液作溶劑的不合理配伍。泮托拉唑鈉為強堿弱酸鹽，在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，會發(fā)生變色、析出沉淀等現象。5% ～10%葡萄糖注射液 pH為3.2～5.5，顯酸性，不能作為泮托拉唑鈉的溶劑，而應選擇0.9%氯化鈉注射液作溶劑[3]。

1.2 藥代動力學相互作用

可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4個階段，其中代謝性藥物的藥物相互作用(DDIs)發(fā)生率最高，約占藥代動力學相互作用的40%。代謝性藥物相互作用是指2種及其以上藥物在同時或序貫用藥時，在代謝環(huán)節(jié)產生作用的干擾，結果使療效增強甚至產生不良反應，或療效減弱甚至治療失敗。具有酶促作用的藥物，一般加速另一種藥物的代謝而使半衰期縮短。如苯巴比妥是肝藥酶誘導劑，增加其他藥物的代謝，使之作用減弱。反之，具有酶抑制作用的藥物則使另一種藥物的代謝減慢，從而延長該藥物的半衰期。如地高辛在腸道可經正常菌群代謝成雙氫地高辛，若合用紅霉素，則抑制了正常菌群，可使地高辛血藥濃度升高。氯吡格雷是前體藥物，通過肝臟細胞色素P450代謝變?yōu)橛谢钚缘拇x產物，可顯著地不可逆性阻斷血小板ADP P2Y12[4]。一些抑制CYP2C19的藥物包括一些質子泵抑制劑(PPI)，可減少氯吡格雷活性代謝產物生成，從而增加不良事件，降低該藥的臨床有效性[5]。對于正在接受氯吡格雷治療的患者，應盡量避免PPI與氯吡格雷的聯用。Ho等[6]及 Juurlink等[7]的研究顯示，H2受體阻滯劑的使用并不會增加再發(fā)心血管事件的風險，故對于需要抑酸治療的患者可考慮使用H2受體阻滯劑，如雷尼替丁等。然而，對于必須使用PPI的患者應小心謹慎，盡量縮短使用時間。另外，同時服用親脂的他汀類藥物如阿托伐他汀、辛伐他汀，可與氯吡格雷競爭CYP3A4受體削弱氯吡格雷的血小板抑制作用[8]。為此，臨床上傾向于應用氯吡格雷的同時應用不影響CYP3A4代謝的他汀類藥物[9]。

1.3 藥效學相互作用

是指藥物合用時，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應，但對血藥濃度并無明顯影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。氫氯噻嗪是老年高血壓及充血性心力衰竭患者的常用藥，長期服用可引起血鉀減少，低血鉀時心肌應激性增強，心肌對強心苷的敏感性增強，易引起心率加快、心律失常。故強心苷不宜與排鉀利尿藥聯用。羅紅霉素、左氧氟沙星、克林霉素等與茶堿類藥物聯用，可使茶堿清除率降低，易引起茶堿在體內積蓄中毒，聯用時需監(jiān)測茶堿的血藥濃度。

2 規(guī)避和減少不利藥物相互作用的對策

2.1 實施個體化給藥

對于兒童、老年人、肝腎功能減退的特殊人群，臨床用藥時要特別注意藥物的相互作用。因藥物在體內的代謝和排泄減少，會引起血藥濃度升高而易發(fā)生不良反應。盡量避免聯合應用使治療較難控制的藥物或容易導致嚴重不良相互作用的藥物，最好選擇更安全的替代藥物。

2.2 重視藥品說明書

應用一種藥物療效不佳時，就需要更改藥品或選擇其他藥品進行合理配伍。但并非所有配伍都是合理的，有些配伍會使藥物的治療作用減弱，導致治療失??；有些配伍會使不良反應或毒性增強，引起嚴重不良反應；還有些配伍使治療作用過度增強，超出了機體耐受，也可引起不良反應。這些均屬配伍禁忌。藥品說明書中詳細記載了藥物的溶劑選擇和相互作用，醫(yī)師和藥師使用前應仔細閱讀，做到心中有數，避免可能出現的不利相互作用。

2.3 重視易發(fā)生藥物相互作用的高風險人群用藥

國內研究報道，年齡不小于65歲的患者服用華法林出血事件發(fā)生率顯著高于65歲以下患者[10]。因此，對于患各種慢性疾病的老年人，需長期應用藥物維持治療的患者，多臟器功能障礙者，接受多家醫(yī)院或多名醫(yī)生治療的患者，均應詳細詢問其服藥史，綜合考慮病情，力求用藥少而精。

2.4 牢記易發(fā)生藥物相互作用的高風險藥物

如抗癲癇藥物 (苯妥英鈉)、心血管病藥物 (奎尼丁、普萘洛爾、地高辛)、口服抗凝藥 (華法林、雙香豆素)、口服降糖藥 (格列本脲)、抗生素及抗真菌藥(紅霉素、利福平、酮康唑)及消化道用藥（西米替丁、西沙必利）。華法林是臨床常用的抗凝藥，抗凝療效高且價格便宜，但不足之處是與多種藥物會發(fā)生相互作用。如與頭孢菌素類抗生素（頭孢哌酮、頭孢噻吩等）、大環(huán)內酯類抗生素、胺碘酮等合用可增強華法林抗凝作用，與維生素K、口服避孕藥和雌激素等能競爭有關酶蛋白，促進凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的生成，拮抗華法林的作用，使抗凝作用減弱。

2.5 不宜頻繁更換藥物

在治療或處理疾病過程中，若必須換藥并存在藥物相互作用時，由于藥物相互作用的時間、過程和程度隨藥物和患者不同而有所變化，則應密切觀察換藥后的治療效應和不良反應。

2.6 及時進行治療藥物監(jiān)測

如重要器官功能衰竭的患者，當疾病本身影響藥物的代謝和排泄時，應進行治療藥物監(jiān)測，以便及時調整用藥劑量和藥物治療方案，避免發(fā)生嚴重不良反應和醫(yī)源性疾病。

2.7 不能忽視中西藥之間的相互作用

甘草是很常用的一種中藥，大部分中藥處方中都有甘草。不過，對于服用地高辛的患者，如果服用甘草可能會增加地高辛的毒性。另外，人參還可增加肝素、阿司匹林和非甾體抗炎藥如布洛芬、萘普生和布洛芬的出血效應。張宇[11]報道了1例冠心病房顫患者，在服用華法林期間加服紅花水煎劑過量致泌尿系出血。銀杏葉和辛伐他汀是臨床常聯合使用的心血管類藥。試驗顯示，20 mg/kg銀杏葉制劑與辛伐他汀合用時，并無顯著的相互作用發(fā)生，當劑量在200 mg/kg時可誘導 CYP 3A的活性，促進辛伐他汀的體外代謝[12]，故臨床兩藥合用時應分開服用。

2.8 兼顧食物對藥物的影響

藥物的相互作用主要是指藥物與藥物之間的相互作用，同時也包括藥物與煙、酒、食物之間的相互作用。食物影響藥物療效的例子也很多，如服用苯巴比妥類藥物的同時飲酒可能會增加藥物吸收，使神經系統(tǒng)的抑制效應增強。葡萄汁不應與某些降壓藥及預防器官移植排斥反應的環(huán)孢素同時使用，因為葡萄汁可引起這些藥物在體內的濃度升高，從而增加這些藥物的不良反應。葡萄汁也會與抗焦慮藥物丁螺環(huán)酮、抗瘧疾藥物對環(huán)己二醇和催眠藥物酣樂欣發(fā)生相互作用引起血壓升高。巧克力中的咖啡因也可與刺激性藥物如利他林發(fā)生相互作用，增加藥物的效應或降低鎮(zhèn)靜催眠藥物如唑吡坦的作用。

2.9 利用合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)

利用合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)提高醫(yī)院的安全用藥水平。該系統(tǒng)是一種規(guī)范化、自動化的管理系統(tǒng)，是根據臨床合理用藥專業(yè)工作的基本特點和要求，采用計算機數據庫組織原理和技術，通過將科學、權威和更新的醫(yī)學、藥學及相關學科知識進行信息標準化處理后，應用于醫(yī)囑審查和醫(yī)藥信息查詢，從而預防藥物不良事件發(fā)生，實現合理用藥。通過該系統(tǒng)可以實時提供臨床藥物治療過程中藥物之間的體外配伍禁忌、體內相互作用、藥物不良反應等警示信息，完全不正確的用黑色符號表示，不很合理的用紅色符號表示，有助于臨床醫(yī)務人員制訂和實施合理的藥物治療方案[13]。

3 結語

利用藥物相互作用，除了可以提高療效，減少不良反應外，也可進行藥物中毒解救，防止出現耐藥性。重視藥物相互作用，對提高醫(yī)療質量、安全有效的聯合用藥極為重要。因此，深入了解藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程，以及各種藥物在體內的相互作用，可以趨利避害，減少藥品不良反應，保證用藥安全。

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