吳超 劉鐵軍 晉紅中
·綜述·
藥物不良反應(yīng)的流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展
吳超 劉鐵軍 晉紅中
按照WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心的規(guī)定,藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADR)指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng),約占所有住院原因的3%~6%[1]。藥疹也稱藥物性皮炎,即皮膚藥物不良反應(yīng)(cutaneous adverse drug reactions,cADR),指藥物進(jìn)入人體后引起的皮膚和黏膜反應(yīng),是臨床上最常見的藥物不良反應(yīng)。普通藥疹包括發(fā)疹型、蕁麻疹型、固定型等類型。重型藥疹即嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(severe cutaneous adverse reactions,SCAR),指皮損廣泛、伴有系統(tǒng)損害的皮膚藥物不良反應(yīng),包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、藥物超敏綜合征(DHS)、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(DRESS),最近急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿疤病(AGEP)也被歸于SCAR之列[2]。
藥物不良反應(yīng)和藥疹的流行病學(xué)國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)研究結(jié)果不盡相同,甚至差異較大,主要原因包括以下幾點(diǎn)。首先,大部分流行病學(xué)研究的對(duì)象僅局限于某一特定人群;其次,對(duì)于SCAR的定義及范疇也在隨時(shí)間而變化,故發(fā)病率在各個(gè)時(shí)期的研究結(jié)果會(huì)有所差異。另外,絕大多數(shù)病例中關(guān)于藥物使用和不良反應(yīng)的關(guān)系都是通過采集臨床病史得來,缺乏體內(nèi)和體外藥敏檢測(cè)試驗(yàn)來確證,因此影響了流行病學(xué)研究的準(zhǔn)確性。
1.基于住院患者的研究:關(guān)于ADR及cADR的發(fā)病率、患病率、死亡率的前瞻性研究很少。2002年新加坡的一項(xiàng)對(duì)90 910例住院患者的前瞻性研究顯示[1],住院患者ADR發(fā)病率為4.2/1 000,死亡率為0.09/1 000,其中cADR是最常見的表現(xiàn)(95.7%),30%出現(xiàn)系統(tǒng)癥狀,而出現(xiàn)SCAR(SJS、TEN、紅皮病)者占5.2%;最常見的致敏藥物是抗生素和抗癲癇藥(共占75%)。2003年在法國(guó)的一家醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)為期6個(gè)月的前瞻性研究,關(guān)注系統(tǒng)用藥cADR發(fā)生率[1],結(jié)果顯示,住院患者中cADR的總發(fā)生率為3.6/1 000,其中57%表現(xiàn)為發(fā)疹型藥疹,8%紅皮病,2%SJS/TEN;21%與使用β內(nèi)酰胺類抗生素有關(guān);其發(fā)生與人免疫缺陷病毒(HIV)感染(19%)、結(jié)締組織病(10%)、病毒性或自身免疫性肝炎(12%)關(guān)系最大;這些患者中三分之一既往有藥物過敏史。2006年墨西哥一項(xiàng)為期10個(gè)月的住院患者cADR前瞻性研究[1]顯示,住院患者中cADR的患病率是7/1 000,SCAR的死亡率是16.6%;cADR的危險(xiǎn)因素包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(14.6%)、HIV感染(7.3%)、非霍奇金淋巴瘤(7.3%)。一項(xiàng)基于兒童和成人ADR的前瞻性研究顯示,住院兒童的ADR總體發(fā)病率是10.9%,門診兒童為1.5%,而因?yàn)锳DR所致的住院率是2.1%[3]。美國(guó)的一項(xiàng)10年內(nèi)1 087例ADR兒童患者的回顧性隊(duì)列研究顯示,24%由藥物過敏反應(yīng)所致,最常見的藥物是苯妥英鈉和卡馬西平;而抗生素是引起ADR的最常見藥物(33%),其次是鎮(zhèn)痛藥(12%)和抗驚厥藥(11%);共2例兒童死亡,但都與藥物過敏無(wú)明確關(guān)系[1]。
2.基于門診患者的研究:一項(xiàng)大型前瞻性、描述性、交叉橫斷面研究[4]納入首次因過敏性疾病就診的成人患者4 991例。其中732例患者過敏前有可能的服藥史,這732例患者中26.6%被診斷為藥物過敏,75%僅有皮膚癥狀,0.75%發(fā)生SJS;藥物過敏者中由抗生素引起者占47%,其中73%由阿莫西林導(dǎo)致;29%由非甾體抗炎藥(NSAID)引起,10%由吡唑酮類藥物引起。
3.基于急診患者的研究:急診科數(shù)據(jù)通常用于研究嚴(yán)重類型過敏反應(yīng)的發(fā)病率、患病率。美國(guó)傷亡-藥物不良反應(yīng)電子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(NEISS-CADES)[5]的數(shù)據(jù)顯示,美國(guó)2004—2005年因發(fā)生ADR而就診于急診科者占2.4/1 000,其中藥物過敏者占33.5%,11.3%需要住院治療。Cohen等[6]隨后報(bào)道該系統(tǒng)內(nèi)小于18周歲的兒童患者因ADR而就診于急診者占2/1 000,其中藥物過敏者占35%,最常見過敏藥物是抗生素(60.8%),無(wú)死亡病例報(bào)道。意大利Novaran醫(yī)院急診科的一項(xiàng)回顧性研究示,165 120例急診患者中6 107例發(fā)生過敏反應(yīng),其中7.5%的成人和6.1%的兒童發(fā)生藥物過敏[7]。
4.對(duì)SCAR的研究:國(guó)外研究報(bào)道,SJS/TEN的發(fā)病率是(1.4~6)/1 000 000[8-10]。預(yù)期死亡率SJS為10%,SIS/TEN重疊為30%,TEN為50%[11]。大多數(shù)研究顯示,SCAR的潛伏期(從服用到出現(xiàn)過敏反應(yīng))在4周內(nèi),但不同藥物之間有差異??梢餝CAR的“高危”藥物包括磺胺甲唑、卡馬西平、別嘌醇、苯妥英鈉、苯巴比妥、NSAID。使用8周內(nèi)未出現(xiàn)癥狀者則過敏風(fēng)險(xiǎn)很小[1]。AGEP最近才被納入SCAR之列,可引起AGEP的藥物與引起SJS/TEN的藥物差異較大,包括喹諾酮類、羥氯喹、地爾硫卓[12]等,最近還有報(bào)道治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物制劑Tocilizumab[13]及抗腫瘤藥厄洛替尼[14]引起AGEP。發(fā)生AGEP的潛伏期總體短于SJS/TEN,多數(shù)于首次服藥后1~11 d發(fā)生。國(guó)內(nèi)報(bào)道的SCAR的發(fā)生率相對(duì)較低。Li和Ma[15]對(duì)北京市海淀區(qū)SCAR(包括SJS、TEN、剝脫性皮炎、DRESS)發(fā)生率的回顧性研究顯示,住院患者SCAR、SJS、剝脫性皮炎、TEN、DRESS的患病率分別是 0.32/1 000、0.15/1 000、0.10/1 000、0.04/1 000、0.07/1 000。北京市海淀區(qū)SCAR的報(bào)告年發(fā)病率≥1.8/1 000 000,剝脫性皮炎、SJS、TEN、DRESS的報(bào)告發(fā)病率每百萬(wàn)人年分別不低于0.6、0.8、0.05、0.4。最常見的致敏藥物為抗生素,其次是抗驚厥藥和中藥。
藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制有三種:非免疫性機(jī)制、免疫性機(jī)制、遺傳傾向性。非免疫性機(jī)制包括藥理學(xué)副作用、毒性蓄積、毒性延遲、藥物相互作用、藥物激發(fā)原有疾病等。免疫性機(jī)制主要包括四型變態(tài)反應(yīng)。臨床上多數(shù)藥疹與I型或Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān);重型藥疹主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)引起。本文主要介紹藥物過敏中T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的研究進(jìn)展。
1.藥物的免疫原性
(1)半抗原/前半抗原模式(hapten/prohapten model):大多數(shù)藥物均是小分子,無(wú)免疫原性,其需要與“載體蛋白”如自體膜蛋白、血清白蛋白共價(jià)結(jié)合后才具有免疫原性,這種共價(jià)結(jié)合物可作為半抗原,經(jīng)抗原提呈細(xì)胞(APC)修飾成抗原肽后提呈給主要組織相容性復(fù)合物(MHC)分子,之后半抗原-肽-MHC復(fù)合物被T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體(TCR)識(shí)別,從而激活T細(xì)胞[16]。
(2)藥理學(xué)作用理論(pharmacologic interactions of drugs with immune receptor,P-I concept):最近的研究發(fā)現(xiàn),特定環(huán)境下一些藥物可以直接作用于TCR或APC表面的MHC分子,從而激活T細(xì)胞。這種結(jié)合是非共價(jià)結(jié)合,易被機(jī)械力分離,被稱為“藥理學(xué)作用理論(P-I concept)”[17]。在經(jīng)典的半抗原理論中,機(jī)體受半抗原致敏后,記憶性T細(xì)胞可以依靠TCR的臂特異性識(shí)別APC提呈的抗原,然而在獨(dú)特的P-I理論中并不需要藥物致敏T細(xì)胞。只要藥物和APC存在,表達(dá)TCR的T細(xì)胞與特定的藥物即有一種強(qiáng)關(guān)聯(lián)性,即便它們未被該藥物致敏[17]。在臺(tái)灣漢族人群中,HLA-B*1502等位基因是卡馬西平導(dǎo)致SJS/TEN發(fā)生的遺傳標(biāo)記分子,二者100%相關(guān),但攜帶HLA-A*3101的日本人比攜帶HLAB*1502的漢族人對(duì)卡馬西平的敏感性更高[18]。這些病例中HLA多態(tài)性與藥物超敏反應(yīng)的嚴(yán)重性并無(wú)明顯聯(lián)系,提示其他因素參與了藥物超敏反應(yīng)。個(gè)體先前是否被感染可影響記憶性T細(xì)胞TCR的大小。Hashizume提出[16],記憶性T細(xì)胞TCR的尺寸越大,藥物與TCR的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。因此,在P-I理論中,經(jīng)歷感染越多的個(gè)體T細(xì)胞與藥物結(jié)合的越多。
2.參與藥物過敏反應(yīng)的T細(xì)胞:效應(yīng)性T細(xì)胞可分為CD4+和CD8+T細(xì)胞,根據(jù)釋放的細(xì)胞因子不同,CD4+T細(xì)胞可分化為 Th0、Th1、Th2、Th9、Th17 和 Th22[19]。 活化 T 細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量決定了藥疹的皮膚表現(xiàn)。CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)皮膚的嚴(yán)重程度與表皮細(xì)胞壞死的程度相關(guān),這就決定了藥疹的類型是多形紅斑型、SJS還是TEN。在SJS/TEN中,水疤中的CD8+T細(xì)胞通過強(qiáng)烈的活化而在其表面獲得自然殺傷(NK)細(xì)胞標(biāo)志物——CD94/NKG2c,通過該標(biāo)志物與表皮炎癥細(xì)胞表面表達(dá)的經(jīng)典型MHC(HLA-E)結(jié)合,從而獲得類似于NK一樣的抗原非依賴性的殺傷能力[20]。因此,皮膚和血中CD8+T細(xì)胞活化的狀態(tài)可以作為預(yù)示藥疹嚴(yán)重程度的因素。另一方面,Th2免疫反應(yīng)可導(dǎo)致組織中嗜酸性粒細(xì)胞和IgE的過表達(dá),引起水腫性紅斑和水疤。β內(nèi)酰胺特異性T細(xì)胞易產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子如白介素(IL)4、IL-5、IL-13。Th17細(xì)胞——IL-17誘導(dǎo)產(chǎn)生的T細(xì)胞,因?yàn)樵阢y屑病發(fā)病中的作用而越來越受到關(guān)注,它還產(chǎn)生IL-8(CXCL-8),一種中性粒細(xì)胞趨化因子[21]。AGEP患者血清中IL-17和IL-8水平升高,臨床上與膿疤性銀屑病相似,提示Th17在AGEP發(fā)病中發(fā)揮作用。SJS/TEN中損傷的表皮細(xì)胞釋放前列腺素E2和警報(bào)素(alarmin),促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖和分化。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是藥疹炎癥反應(yīng)中另一種調(diào)節(jié)劑,由天然的及誘導(dǎo)的CD4+CD25+Foxp3+Treg和其他亞型Treg細(xì)胞構(gòu)成。因?yàn)镃D4+CD25+Foxp3+Treg的功能障礙,藥疹更容易發(fā)生于自身免疫性疾病患者中[22]??笴CR4抗體用于治療成人T細(xì)胞白血病(ATL/L)以消滅表達(dá)CCR4的ATL/L細(xì)胞,而它也可用于減少表達(dá)CCR4的CD4+CD25+Foxp3+Treg的數(shù)量。經(jīng)過這種治療后,包括SJS/TEN在內(nèi)的70%的藥疹可緩解。目前尚待解決的問題包括,什么因素決定了藥物在特定個(gè)體中引起免疫效應(yīng)分子的類型。
3.角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡:藥物引起的多形紅斑,Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)起重要作用,主要通過CD-40L與CD40以及FasL-Fas途徑介導(dǎo)。對(duì)SJS/TEN的研究發(fā)現(xiàn)[11],Th1和Th2同時(shí)起反應(yīng),除了通過CD-40L與CD40以及FasL-Fas介導(dǎo)的兩條途徑外,還可通過CD8+T細(xì)胞釋放穿孔素、顆粒酶、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等引起細(xì)胞毒作用,導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。SJS/TEN患者皮膚活檢組織中TNF-α、干擾素γ(IFN-γ)、IL-2、IL-5、IL-13、IL-6、IL-10、IL-18 以及 CXCR4、CCR3表達(dá)明顯增高?;颊咄庵苎獑魏思?xì)胞中IL-2、IL-6、IL-10及CCR10有高表達(dá)。在紅斑丘疹型藥疹的皮膚組織中CCL17、CCL22表達(dá)上調(diào),急性期患者外周血單核細(xì)胞中CCR4高表達(dá)。
4.固有免疫:損傷的細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)分子模式分子(damage-associated molecular pattern molecule,DAMP)是各種器官中觸發(fā)免疫反應(yīng)的誘因,其與模式識(shí)別受體或Toll樣受體作用后被活化[23]。這些分子可促進(jìn)骨髓來源淋巴細(xì)胞向炎癥反應(yīng)的組織迅速募集,并促進(jìn)SJS/TEN等無(wú)菌性炎癥中骨髓來源淋巴細(xì)胞的再生[24]。這組分子由各種不同物質(zhì)構(gòu)成,既可以是尿酸等簡(jiǎn)單的化學(xué)物質(zhì),也可以是IL-33或DNA等大分子。內(nèi)源性DAMP目前被稱為“警報(bào)素”。高遷移率族蛋白1(HMGB-1)是一種具有雙重功能的警報(bào)素,組織損傷時(shí)可由壞死的細(xì)胞被動(dòng)釋放和(或)激活的免疫細(xì)胞主動(dòng)分泌至細(xì)胞外,作為內(nèi)源性警報(bào)素參與致命性全身性炎癥和局部炎癥的發(fā)生、發(fā)展。近年來發(fā)現(xiàn),SJS患者外周血中高表達(dá)HMGB-1[25]。顆粒溶素可分為相對(duì)分子質(zhì)量9 000亞型和15 000亞型。9 000亞型顆粒溶素是一種具有致炎效應(yīng)的細(xì)胞毒性分子,被認(rèn)為是導(dǎo)致SJS/TEN中角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子。15 000亞型顆粒溶素并非細(xì)胞毒性分子,其最近才被認(rèn)為是一種警報(bào)素,可通過結(jié)合Toll樣受體4/Myd88來激活單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞[26-27],因此,15 000亞型顆粒溶素可能作為SJS/TEN中促進(jìn)Th17細(xì)胞反應(yīng)的一種警報(bào)素。
5.人疤疹病毒(HHV)再活化與藥物導(dǎo)致的超敏綜合征(DIHS):DIHS中最為神秘的現(xiàn)象就是各種HHV亞型的再活化,包括巨細(xì)胞病毒(即HHV-5)、EB病毒(即HHV-4)、HHV-6、HHV-7。HHV-6再活化可出現(xiàn)于60%病例中,且預(yù)后不佳[16]。為何DIHS中HHV-6會(huì)頻繁地再活化?Hashizume等[16]發(fā)現(xiàn),DIHS患者外周血單核細(xì)胞的數(shù)量在發(fā)病3周內(nèi)迅速上升,其后又恢復(fù)正常,并經(jīng)過一系列研究后提出,單核細(xì)胞、T細(xì)胞和皮膚定居CD4+T細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)的HHV-6有密切聯(lián)系。CD4+T細(xì)胞感染HHV-6是病毒復(fù)制和再活化的一個(gè)重要環(huán)節(jié),而單核細(xì)胞促使此環(huán)節(jié)的發(fā)生。
為何藥物不良反應(yīng)和藥疹僅發(fā)生于特定個(gè)體?研究發(fā)現(xiàn),藥物不良反應(yīng)的發(fā)生常存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)的遺傳易感性,部分藥疹的發(fā)生具有類似單基因遺傳的特點(diǎn)。HLA的主要功能是參與自我識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和對(duì)異體移植的排斥作用。HLA至少有3類基因,即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因。HLAⅠ類基因包括A、B、C等座位;Ⅱ類基因至少分為DR、DQ、DP 3個(gè)亞區(qū);Ⅲ類基因位于Ⅰ類基因和Ⅱ類基因之間,主要是與補(bǔ)體有關(guān)的 C4A、C4B、BF、C2等以及 21-羥化酶基因(CYP21)、腫瘤壞死因子等。HLA多態(tài)性導(dǎo)致特定個(gè)體的藥物敏感性升高10~1 000倍。
1.HLA-B*1502與卡馬西平:在臺(tái)灣漢族人群中,HLAB*1502等位基因是卡馬西平導(dǎo)致SJS/TEN發(fā)生的遺傳標(biāo)記分子,二者100%相關(guān),耐受卡馬西平的人群中只有3%(3/101)攜帶此等位基因,而普通人群中8.6%(8/93)攜帶此等位基因[28]。HLA-B*1502等位基因在東南亞人群中出現(xiàn)頻率(2.7%~11.6%)均高于東北亞和歐洲等地(0~0.1%),這與白種人的卡馬西平導(dǎo)致SJS/TEN發(fā)生率較低相一致。歐洲一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn):15例卡馬西平導(dǎo)致SJS/TEN的患者中,5例攜帶HLA-B*1502等位基因者均來自中國(guó)及東南亞,其余10例為白種人,且不攜帶HLA-B*1502等位基因。故白色人種中HLA-B*1502不足以作為卡馬西平導(dǎo)致SJS/TEN的生物標(biāo)志。
2.HLA-B*5701與阿巴卡韋:阿巴卡韋治療的HIV感染者中5%~9%發(fā)生皮疹。這種相關(guān)性也存在種族差異,Mallal等[29]報(bào)道白種人阿巴卡韋超敏反應(yīng)與HLA-B*5701等位基因強(qiáng)烈相關(guān)。熱休克蛋白-Hom(HSP1AL)中的單倍型M493T的基因多態(tài)現(xiàn)象與HLA-B*5701等位基因同時(shí)存在,對(duì)阿巴卡韋超敏反應(yīng)的預(yù)測(cè)更為精確。
3.HLA-B*5801與別嘌醇:Chung等[30]報(bào)道HLAB*5801與別嘌醇導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)強(qiáng)烈相關(guān)。100%患者攜帶此等位基因,而對(duì)別嘌醇耐受的對(duì)照者僅15%(20/135)攜帶此基因。漢族人群中HLA-B*5801等位基因是別嘌醇導(dǎo)致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的主要易感基因。
4.HLA-B*1301與氨苯砜:Wang等[31]研究發(fā)現(xiàn),中國(guó)麻風(fēng)患者中2%發(fā)生氨苯砜綜合征,而HLA-B*1301等位基因是氨苯砜導(dǎo)致氨苯砜超敏綜合征發(fā)生的遺傳標(biāo)記分子,其相關(guān)性為90%。耐受氨苯砜的麻風(fēng)人群中,只有6.9%(7/102)攜帶此等位基因。而普通人群中11.5%(11/96)攜帶有HLAB*1301等位基因。
HLA分子在藥物反應(yīng)發(fā)病機(jī)制中的作用在于,它可將藥物及其代謝產(chǎn)物包裝后提呈給T細(xì)胞、使T細(xì)胞活化。細(xì)胞毒性T細(xì)胞使自身淋巴細(xì)胞或皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生死亡。目前HLA等位基因頻率檢測(cè)已應(yīng)用于預(yù)測(cè)藥疹的發(fā)生。在澳洲西部的HIV隊(duì)列研究中,通過預(yù)測(cè)性基因篩查HLAB*5701可以降低阿巴卡韋超敏反應(yīng)的發(fā)生率。美國(guó)、加拿大和臺(tái)灣地區(qū)在卡馬西平說明書中加入相關(guān)信息,提示HLAB*1502基因型陽(yáng)性患者服用該藥物具有高風(fēng)險(xiǎn)性,并建議首次服用該藥物前進(jìn)行HLA-B*1502基因檢測(cè)。這些對(duì)減少重型藥疹的發(fā)生具有重要意義。
HLA-Ⅰ類分子等位基因與某些特殊藥物引起的超敏反應(yīng)具有遺傳相關(guān)性,提示HLA分子在藥疹尤其重癥藥疹的發(fā)生機(jī)制中起了直接作用,但其中具體機(jī)制尚不清楚。發(fā)生藥物超敏反應(yīng)的人群具有很強(qiáng)的遺傳傾向,這種遺傳傾向具有藥物特異性、表型特異性、種族特異性。如何利用這些研究成果開展藥敏預(yù)測(cè)是個(gè)重要課題。尋找和建立分子檢測(cè)方法預(yù)測(cè)個(gè)體是否存在發(fā)生重癥藥疹的遺傳易感性,對(duì)保護(hù)易感人群、防范重癥藥疹的發(fā)生以及促進(jìn)研發(fā)高效安全的新藥具有重大意義。
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2013-07-30)
(本文編輯:尚淑賢)
10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.07.023
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