符美華 李岷 李若瑜 王愛平 溫海 郭在培 郝飛 席麗艷 于浩 佘曉東 陳偉 沈永年 胡素泉 劉維達(dá)

·論著·

不同療程1%盧立康唑乳膏治療足癬的多中心、隨機(jī)雙盲對照研究

符美華 李岷 李若瑜 王愛平 溫海 郭在培 郝飛 席麗艷 于浩 佘曉東 陳偉 沈永年 胡素泉 劉維達(dá)

目的觀察和評價不同療程1%盧立康唑乳膏治療足癬的療效和安全性。方法采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥物對照研究,將入選患者按照試驗(yàn)中心分層隨機(jī)分成3組,包括盧立康唑短療程組(外用1%盧立康唑乳膏,每日1次,共2周,后2周使用安慰劑)、盧立康唑長療程組(外用1%盧立康唑乳膏,每日1次,共4周)、聯(lián)苯芐唑?qū)φ战M(外用1%聯(lián)苯芐唑乳膏,每日1次,共4周)。開始用藥后第2、3、4、6周評價臨床和真菌學(xué)療效。結(jié)果420例真菌鏡檢陽性的患者隨機(jī)分成3組,每組140例,398例患者進(jìn)入療效分析。用藥2周時,對照組、短療程組、長療程組臨床有效率分別為29.29%、31.43%和35.00%(P＞0.05),真菌清除率分別為49.29%、58.57%和57.86%(P＞0.05);用藥3周時,臨床有效率分別為73.57%、78.57%和70.00%(P＞0.05);用藥4周時,臨床有效率分別為89.29%、91.43%和89.29%(P＞0.05),真菌清除率分別為80.00%、87.86%和85.00%(P＞0.05)。停藥后2周,對照組、短療程組、長療程組的臨床有效率分別是92.14%、92.86%和92.14%(P＞0.05),真菌清除率分別為80.71%、90.00%和89.29%(P＜0.05)。對照組局部不良反應(yīng)發(fā)生率為0.71%,短療程組為0,長療程組為2.14%。結(jié)論1%盧立康唑乳膏外用治療足癬安全有效,每日1次治療2周與治療4周的療效相當(dāng)。

盧立康唑;聯(lián)苯芐唑;癬,腳;臨床方案;隨機(jī)對照試驗(yàn)

盧立康唑(luliconazole)是日本農(nóng)藥株式會社(Nihon Nohyaku Co.,Ltd)于1995年研制開發(fā)的新一代咪唑類抗真菌藥物,作用機(jī)制與其他咪唑類化合物相同,主要通過抑制14-甲基羊毛甾醇脫14-甲基,阻斷真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成[1-2]。其抗真菌譜廣,體外實(shí)驗(yàn)顯示對皮膚癬菌、念珠菌、馬拉色菌以及其他引起淺表和(或)皮下真菌感染的致病真菌和機(jī)會致病真菌也具有抗真菌活性[3-6]。蔡晴等[7]對盧立康唑等7種抗真菌藥物對念珠菌體外抗真菌活性的研究顯示,盧立康唑?qū)δ钪榫休^好的抗真菌活性,最小抑菌濃度(MIC)范圍0.03～8 mg/L,幾何均數(shù)為0.087 mg/L,MIC50和MIC90分別為0.06和0.5 mg/L。日本于2005年批準(zhǔn)該藥作為一種外用抗真菌藥物使用。為了解海南海靈化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)的1%盧立康唑乳膏治療足癬的療效和安全性,我們采用多中心、隨機(jī)、雙盲對照進(jìn)行觀察。

對象和方法

一、對象

1.病例納入標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)病史、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查,臨床明確診斷的足癬(不包括角化過度型),真菌直接鏡檢陽性(患者入組時同時做真菌鏡檢和培養(yǎng),真菌鏡檢陽性即可入組);年齡18～65歲,男女不限;受試者知情同意并簽字。本研究經(jīng)過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),批準(zhǔn)文號:(2009)臨審第(58)號。

2.排除標(biāo)準(zhǔn):局部合并甲真菌病、嚴(yán)重細(xì)菌感染或可能干擾診治的其他皮膚病者;對研究所用藥物成分有接觸過敏者;有嚴(yán)重的心、肝、腎疾病,糖尿病及精神病患者;3個月內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者;3個月內(nèi)應(yīng)用過系統(tǒng)性抗真菌藥物,2周內(nèi)局部外用過抗真菌藥物者;孕婦及哺乳期婦女。

3.剔除標(biāo)準(zhǔn):研究中途發(fā)現(xiàn)不符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)者;受試者自行停用或放棄參加研究者;因不良事件被迫停藥者;未按研究方案用藥者;研究期間合并使用非研究用藥物有可能影響療效評價者。

二、分組及用藥方法

利用SAS9.1.3軟件將患者按試驗(yàn)中心分層隨機(jī)分成3組,即盧立康唑短療程組、盧立康唑長療程組和聯(lián)苯芐唑組。1%盧立康唑乳膏由海南海靈化學(xué)制藥有限公司提供,0.1 g:10 g/支,國藥準(zhǔn)字:H20120048,室溫保存;不含有盧立康唑的基質(zhì)乳膏,由海南海靈化學(xué)制藥有限公司提供,10 g/支,批號:0804005,室溫保存。1%聯(lián)苯芐唑乳膏(商品名美克),德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn),批號:116973,由海南海靈化學(xué)制藥有限公司重新分裝,使其與試驗(yàn)藥外包裝及感官性狀完全一致,室溫保存。受試者外用藥物時,先清洗患處,取適量藥物用手指均勻涂于患處及周邊區(qū)域1～2 cm處外觀正常皮膚,按揉片刻,每日1次。盧立康唑短療程組:使用1%盧立康唑乳膏,每日1次,共2周,后2周使用安慰劑;盧立康唑長療程組:使用1%盧立康唑乳膏,每日1次,共4周;聯(lián)苯芐唑組:外用1%聯(lián)苯芐唑乳膏,每日1次,共4周。

三、療效觀察

在用藥2周、3周、停藥時、停藥后2周復(fù)診,以觀察療效和不良事件。受試者在研究過程中始終由同一位研究者負(fù)責(zé)觀察記錄。

1.臨床指標(biāo):包括紅斑、丘疹、水疤、浸漬糜爛、脫屑和瘙癢,按“0=無,1=輕,2=中,3=重”評分,記錄癥狀和體征總積分(total symptom score,TSS)。

2.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):每次隨訪均進(jìn)行直接鏡檢及培養(yǎng)。治療前和停藥時各做1次血尿常規(guī)及肝腎功能檢查,女性治療前行妊娠試驗(yàn)。

3.不良事件:受試者在受試期間發(fā)生的所有不良事件均使用醫(yī)學(xué)術(shù)語記錄。包括不良事件發(fā)生和終止的時間、表現(xiàn)程度(輕、中、重)、處理經(jīng)過、與藥物關(guān)系的因果分析(肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān))及轉(zhuǎn)歸。

4.療效判斷:停藥時、停藥后2周根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)判斷近期療效和遠(yuǎn)期療效:皮損、癥狀的消退程度;真菌直接鏡檢和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率。按痊愈、顯效、進(jìn)步、無效四級評定。痊愈:TSS變化率為100%,真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性;顯效:TSS變化率為60%～99%,真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性;進(jìn)步:TSS變化率為20%～59%,真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性或陽性;無效:TSS變化率＜20%,真菌直接鏡檢和(或)培養(yǎng)陽性。TSS變化率=(治療前TSS-治療后TSS)/治療前TSS,痊愈和顯效合并計算總有效率。

表1 不同療程盧立康唑治療足癬的臨床療效比較(全分析集)[例數(shù)(%)]

四、統(tǒng)計學(xué)分析

本研究統(tǒng)計分析由南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院統(tǒng)計教研室承擔(dān),采用SAS9.1.3統(tǒng)計分析軟件。對臨床有效率進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn),非劣效界值取10%。除主要療效指標(biāo)的非劣效性檢驗(yàn)外,其他所有的統(tǒng)計檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。三組間比較,若差異有統(tǒng)計學(xué)意義,進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.025。計量資料將采用±s進(jìn)行統(tǒng)計描述,采用配對t檢驗(yàn)比較組內(nèi)前后差異,組間治療前后的變化采用方差分析(ANOVA)。計數(shù)資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)進(jìn)行統(tǒng)計描述,組間治療前后的變化采用χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)分析。

結(jié) 果

一、各組一般情況和均衡性分析

按照足癬的入選標(biāo)準(zhǔn),本研究入組病例420例,每組140例。脫落病例20例,其中對照組8例,短療程組5例,長療程組7例,脫落率為4.76%;剔除病例2例,其中對照組1例,短療程組1例,剔除率為0.48%。對照組,男95例,女45例,年齡(30.83±11.19)歲,病程(24.0±42.0)個月;短療程組,男90例,女50例,年齡(32.25±12.55)歲,病程(24.0±43.0)個月;長療程組,男92例,女48例,年齡(31.46±12.55)歲,病程(12.0±44.0)個月。性別、年齡、病程、職業(yè)等指標(biāo)以及合并疾病、伴隨用藥等方面三組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

二、療效分析

見表 1,2。 用藥后 2、3、4周時,3組(FAS集)臨床有效率和真菌學(xué)清除率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。停藥后2周,3組FAS集臨床有效率相似,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);真菌清除率3組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),提示1%盧立康唑乳膏短療程組、長療程組遠(yuǎn)期真菌學(xué)療效高于1%聯(lián)苯芐唑乳膏組。

表2 不同療程盧立康唑治療足癬的真菌學(xué)清除率比較(全分析集)[例數(shù)(%)]

三、安全性分析

共有14例不良事件,4例為局部不良反應(yīng),對照組不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.57%(5例)和0.71%(1例),短療程組分別為2.86%(4例)和0,長療程組分別為3.57%(5例)和2.14%(3例),3組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(不良事件:P值=1.00,不良反應(yīng):P值=0.33)。共出現(xiàn)2例重要不良事件,1例因患有嚴(yán)重糖尿病,經(jīng)判定為不符合入組條件,已剔除;另1例為用藥后4周,停藥隨訪期間作為健康供者為其兄提供造血干細(xì)胞,住院7 d。根據(jù)不良事件與藥物關(guān)系的因果分析,這2例不良事件判斷為重要不良事件,且與研究藥物肯定無關(guān)。

用藥前后實(shí)驗(yàn)室各指標(biāo)變化情況在3組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

討 論

臨床上,足癬的高發(fā)病率和高復(fù)發(fā)率已經(jīng)廣受關(guān)注。多項調(diào)查顯示,患者依從性差、不能足療程堅持外用治療是引起足癬復(fù)發(fā)的重要原因。在加強(qiáng)對患者的健康教育和用藥習(xí)慣教育的同時,推薦使用更具高效的抗真菌藥物來縮短療程是提高患者依從性的可行方法。

Koga等[8]用須毛癬菌豚鼠感染模型,對不同濃度的盧立康唑(0.02%、0.1%、0.5%、1.0%)外用的療效進(jìn)行觀察,每日1次連續(xù)7 d,以1.0%聯(lián)苯芐唑乳膏作為對照。結(jié)果顯示,盧立康唑?qū)ζp的改善具有濃度依賴性,0.02%組與空白對照組相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;0.1%盧立康唑組可達(dá)到與1.0%聯(lián)苯芐唑治療組相似的皮損改善效果。盧立康唑的真菌清除率亦表現(xiàn)出濃度依賴性,治療結(jié)束時0.02%與0.1%盧立康唑組的真菌清除率分別為10%和40%,而0.5%和1%盧立康唑乳膏組的真菌清除率可達(dá)100%。Ghannoum等[9]亦應(yīng)用須毛癬菌豚鼠感染模型對1%特比萘芬、1%拉諾康唑和1%盧立康唑進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究,每日1次連續(xù)7 d外用。結(jié)果顯示,特比萘芬、盧立康唑和拉諾康唑的臨床療效分別為56.4%、50.8%、26.2%,特比萘芬和盧立康唑比拉諾康唑表現(xiàn)出更高的臨床療效。

臨床研究方面,Watanabe等[10]在日本24家醫(yī)院對241例足癬患者進(jìn)行多中心隨機(jī)雙盲對照Ⅱ期臨床試驗(yàn),試驗(yàn)分為1%、0.5%和0.1%盧立康唑乳膏3組,每日1次外用2周,分別于第2、4、6周進(jìn)行療效評價。皮膚癥狀改善評價表明,3組均表現(xiàn)出很好的療效,組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療結(jié)束時,3組的真菌清除率分別為 81.1%、62.9%和58.3%,呈現(xiàn)出一定程度的劑量依賴性。隨后該研究組在日本34家醫(yī)院和11家診所進(jìn)行了多中心隨機(jī)單盲對照Ⅲ期臨床試驗(yàn),對511例足癬患者進(jìn)行1%盧立康唑治療2周與1%聯(lián)苯芐唑治療4周的比較研究[11],治療結(jié)束時兩組臨床有效率分別為91.5%和91.7%,真菌學(xué)清除率分別為76.1%和75.9%,1%盧立康唑治療2周與1%聯(lián)苯芐唑治療4周的臨床療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。我們用兩種療程1%盧立康唑乳膏和1%聯(lián)苯芐唑乳膏治療足癬,在治療4周后,3組臨床有效率和真菌學(xué)清除率分別達(dá)到90%左右和80%以上,停藥2周后,分別達(dá)到90%以上和80%以上,而且1%盧立康唑短療程組和長療程組的臨床療效比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示1%盧立康唑乳膏外用2周即能獲得較好的臨床療效。同時,我們發(fā)現(xiàn),停藥后2周,短療程組真菌學(xué)清除率高于對照組,可能和受試者的依從性以及人群樣本大小有關(guān),確切的原因還需要我們在今后的臨床應(yīng)用中進(jìn)一步觀察。

在不良反應(yīng)方面,Watanabe等[10]的多中心隨機(jī)雙盲對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,1%、0.5%、0.1%盧立康唑治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.6%、1.4%、2.6%。多中心隨機(jī)單盲對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)則顯示1%盧立康唑治療組與1%聯(lián)苯芐唑治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似,分別為2.0%和2.4%[11]。盧立康唑外用出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括濕疹、接觸性皮炎、瘙癢、灼熱潮紅、疼痛等,所有的不良反應(yīng)均很輕微,停藥后可自行消退[10-11]。Shono[12]和Tanaka等[13]各報告1例盧立康唑乳膏引起的接觸性皮炎。本研究中盧立康唑長療程組有患者出現(xiàn)局部干燥、皸裂、疼痛、不適感和接觸性皮炎等不良反應(yīng)。

總之,1%盧立康唑乳膏治療足癬安全有效,每日1次治療2周與治療4周的療效相當(dāng),這對提高患者依從性有重要的臨床意義。

[1]Ryder NS.Terbinafine:mode of action and properties of the squalene epoxidase inhibition[J].Br J Dermatol,1992,126 Suppl 39:2-7.

[2]Sud IJ,Feingold DS.Mechanisms of action ofthe antimycotic imidazoles[J].J Invest Dermatol,1981,76(6):438-441.

[3]Saito R,Sawada M,Ishizaki S,et al.A case of inflammatory tinea corporis byEpidermophyton floccosum[J].Nihon Ishinkin Gakkai Zasshi,2008,49(3):211-215.

[4]Katoh T.Guidelines for diagnosis and treatment of mucocutaneous candidiasis[J].Nihon Ishinkin Gakkai Zasshi,2009,50(4):207-212.

[5]Uchida K,Nishiyama Y,Tanaka T,et al.In vitroactivity of novel imidazole antifungal agent NND-502 againstMalasseziaspecies[J].Int J Antimicrob Agents,2003,21(3):234-238.

[6]Padhye AA,Weitzman I.The dermatophytes//Ajello L,Hay RJ.Topley&Wilson's microbiology and microbial infections,volume 4:medical mycology[M].9th ed.London:Arnold,1998:215-236.

[7]Koga H,Nanjoh Y,Kaneda H,et al.Short-term therapy with luliconazole,a novel topical antifungal imidazole,in guinea pig models of tinea corporis and tinea pedis[J].Antimicrob Agents Chemother,2012,56(6):3138-3143.

[8] 蔡晴,王樂,曾榮,等.盧立康唑等七種咪唑類抗真菌藥物對常見念珠菌的體外活性檢測[J].中華皮膚科雜志,2012,45(8):538-540.

[9]Ghannoum MA,Long L,Kim HG,et al.Efficacy of terbinafine compared to lanoconazole and luliconazole in the topical treatment of dermatophytosis in a guinea pig model[J].Med Mycol,2010,48(3):491-497.

[10]Watanabe S,Takahashi H,Nishikawa T,et al.Dose-finding comparative study of 2 weeks of luliconazole cream treatment for tinea pedis-comparison between three groups(1%,0.5%,0.1%)by a multi-center randomized double-blind study[J].Mycoses,2007,50(1):35-40.

[11]Watanabe S,Takahashi H,Nishikawa T,et al.A comparative clinical study between 2 weeks of luliconazole 1% cream treatment and 2 weeks of bifonazole 1%cream treatment for tinea pedis[J].Mycoses,2006,49(3):236-241.

[12]Shono M.Allergic contact dermatitis from luliconazole[J].Contact Dermatitis,2007,56(5):296-297.

[13]Tanaka T,Satoh T,Yokozeki H.Allergic contact dermatitis from luliconazole:implication of the dithioacetal structure[J].Acta Derm Venereol,2007,87(3):271-272.

2013-07-04)

(本文編輯:尚淑賢)

Comparison of 2 weeks versus 4 weeks of luliconazole 1%cream for the treatment of tinea pedis:a randomized,double-blind,multicenter,controlled trial

Fu Meihua*,Li Min,Li Ruoyu,Wang Aiping,Wen Hai,Guo Zaipei,Hao Fei,Xi Liyan,Yu Hao,She Xiaodong,Chen Wei,Shen Yongnian,Hu Suquan,Liu Weida.*Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Liu Weida,Email:liumyco@hotmail.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of different courses of luliconazole 1%cream in the treatment of tinea pedis.MethodsA randomized,double-blind,multicenter controlled trial was conducted.According to a stratified randomization protocol,420 patients positive for fungal elements on direct microscopy were equally and randomly divided into 3 groups:short-term group applying luliconazole 1%cream once daily for 2 weeks followed by placebo once daily for the next 2 weeks,long-term group applying luliconazole 1%cream once daily for 4 weeks,bifonazole group applying bifonazole 1%cream once daily for 4 weeks.Efficacy was assessed in terms of mycological clearance and clinical response rates on week 2,3,4 and 6 after initiation of treatment.Statistical analysis was carried out by pairedttest,analysis of variance,chi-square test and a nonparametric test.ResultsFinally,398 patients were eligible for the efficacy analysis.The clinical response rate in the bifonazole group,shortterm group and long-term group was 29.29%,31.43%and 35.00%respectively on week 2 after initiation of treatment(P＞0.05),73.57%,78.57%and 70.00%respectively on week 3(P＞0.05),89.29%,91.43%and 89.29%respectively on week 4(P＞0.05),with the mycological clearance rate being 49.29%,58.57%and 57.86%respectively on week 2(P＞0.05),80.00%,87.86%and 85.00%respectively on week 4(P＞0.05).Significant differences were observed on week 2 after the end of treatment in mycological clearance rate(80.71%in the bifonazole group vs.90.00%in the short-term group vs.89.29%in the long-term group,P＜0.05),but not in clinical response rate(92.14%in the bifonazole group vs.92.86%in the short-term group vs.92.14%in the longterm group,P＞0.05).The incidence rate of local adverse reactions was 0.71%in the bifonazole group,0 in the short-term group and 2.14%in the long-term group.ConclusionLuliconazole 1%cream is effective and well tolerated in the treatment of tinea pedis,with the efficacy of 2-week once-daily regimen equivalent to that of 4-week once-daily regimen.

Luliconazole;Bifonazole;Tinea,pedis;Clinical protocols;Randomized controlled trials

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.07.001

210042南京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院(符美華、李岷、佘曉東、陳偉、沈永年、胡素泉、劉維達(dá));北京大學(xué)第一醫(yī)院(李若瑜、王愛平);上海長征醫(yī)院(溫海);四川大學(xué)華西醫(yī)院(郭在培);第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院(郝飛);中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院(席麗艷);南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系(于浩)

劉維達(dá),Email:liumyco@hotmail.com