曹芳 付錦
對(duì)比干擾素β與醋酸格拉默治療多發(fā)性硬化的新進(jìn)展
曹芳 付錦
醋酸格拉默(GA)和干擾素β(主要是干擾素β-1a和干擾素β-1b)作為治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)的一線藥物,二者的藥理作用機(jī)制,降低RRMS患者的復(fù)發(fā)率,延緩殘疾積累,不良反應(yīng)及成本效用等均有明顯不同。本文將通過對(duì)比以上差異,對(duì)比性地評(píng)價(jià)二者治療RRMS的療效。
醋酸格拉默;干擾素β;復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化
多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是一種慢性自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和軸突損壞性疾病。其主要臨床表現(xiàn)為受累神經(jīng)系統(tǒng)相應(yīng)癥狀發(fā)生及緩解后的復(fù)發(fā)[1]。MS早期患者約有85%表現(xiàn)為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis,RRMS)[2],RRMS的治療一直是關(guān)注熱點(diǎn)?,F(xiàn)歐洲及北美國(guó)家已轉(zhuǎn)向口服改善病情制劑,如克拉屈濱、芬戈莫德等治療RRMS。但長(zhǎng)期口服藥物會(huì)引起的偶發(fā)致命的不良反應(yīng)(如有報(bào)道稱接受芬戈莫德治療的患者出現(xiàn)乳腺癌及可逆性后部腦病綜合征[3—4],接受克拉屈濱治療的患者出現(xiàn)宮頸癌[3])及長(zhǎng)期用藥療效是否穩(wěn)定尚未明確,因此干擾素β-1及醋酸格拉默(glatiramer acetate,GA)目前仍是治療RRMS的一線藥物[3]?,F(xiàn)通過對(duì)比GA與干擾素β-1的藥物作用機(jī)制,降低RRMS病情復(fù)發(fā)情況、減慢殘疾積累,二者治療MS時(shí)出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)以及二者的成本效用等方面進(jìn)行綜述。
MS確切病因及發(fā)病機(jī)制仍然不清,當(dāng)前認(rèn)為其發(fā)病與多種因素相關(guān),包括遺傳易感性、性別及患者生活所在地緯度等方面。病毒感染及機(jī)體自身細(xì)胞免疫反應(yīng)也可能為其發(fā)病因素:(1)病毒感染:目前認(rèn)為MS可能與EB病毒及冠狀病毒相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)傳染性單核細(xì)胞增多癥患者更易發(fā)生MS,在MS進(jìn)展期,滲入到腦白質(zhì)的B細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了EB病毒。此外,有研究在MS患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)冠狀病毒,認(rèn)為其可能通過對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的攻擊,誘導(dǎo)MS的發(fā)生及進(jìn)展[5]。并且,已有研究證實(shí)病毒能夠誘導(dǎo)動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變[6],雖然其是否會(huì)誘導(dǎo)人類神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變尚未知曉,但這也為MS的病毒源性假設(shè)提供了有力依據(jù)。(2)機(jī)體自身炎性細(xì)胞的免疫反應(yīng):一種觀點(diǎn)認(rèn)為抗原提呈細(xì)胞活化Th1淋巴細(xì)胞釋放干擾素及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等促炎因子,促使相鄰T淋巴細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell,APC)表面分子過度表達(dá),進(jìn)而誘發(fā)炎性細(xì)胞對(duì)于神經(jīng)髓鞘成分如髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)及髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)的過度炎性反應(yīng)[7];另一種觀點(diǎn)認(rèn)為是由于機(jī)體炎性細(xì)胞(主要是T細(xì)胞)激活后產(chǎn)生的細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、白細(xì)胞介素-22(IL-22)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage stimulating factor,CSF-GS)等直接或間接誘導(dǎo)脫髓鞘病變發(fā)生。對(duì)于B細(xì)胞在MS發(fā)病中的作用,推測(cè)B細(xì)胞是預(yù)防MS發(fā)生的保護(hù)因子。GA及干擾素β-1主要是通過調(diào)節(jié)自身免疫細(xì)胞的炎性反應(yīng)治療MS[5,8]。近年還有研究發(fā)現(xiàn)MS的發(fā)生可能與如下因素相關(guān):(1)神經(jīng)細(xì)胞離子通道離子通透失衡:現(xiàn)認(rèn)為與神經(jīng)軸突鈉-鉀泵的功能喪失有關(guān);(2)神經(jīng)細(xì)胞自噬作用的失調(diào):神經(jīng)細(xì)胞自噬作用的失調(diào)可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞萎縮,軸突退化及神經(jīng)細(xì)胞死亡;(3)一氧化氮(NO)對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞線粒體具有毒性作用,與MS的急性發(fā)作相關(guān)[5]。
GA是一種人工合成的多肽化合物,由于其高度親水性而主要在血-腦脊液屏障周圍發(fā)揮作用[9]。GA作用機(jī)制如下:(1)GA與MBP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合APC上的M HCⅡ位點(diǎn)抑制機(jī)體的過度炎性反應(yīng)[10];(2)GA能夠激活T細(xì)胞,使其由Th1細(xì)胞向著Th2細(xì)胞方向轉(zhuǎn)變。同時(shí)在該過程中促進(jìn)IL-10細(xì)胞生成及增加IL-5及IL-13細(xì)胞因子表達(dá),抑制MS的炎性反應(yīng)過程[11];(3)GA可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá),誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞直接殺傷CD4+T細(xì)胞,進(jìn)而抑制MS的炎性反應(yīng)[11];(4)GA可以降低B細(xì)胞膜上的協(xié)同刺激分子CD80及CD86表達(dá);促進(jìn)B細(xì)胞釋放IL-10,抑制其釋放IL-12及TNF-α生成,從而抑制MS的炎性反應(yīng)[10]。此外,還有研究發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)對(duì)于神經(jīng)元上離子通道調(diào)節(jié)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)具有重要作用。GA相關(guān)性T細(xì)胞能夠產(chǎn)生BDNF及其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[9]。
當(dāng)前認(rèn)為,干擾素β通過與白細(xì)胞表面的干擾素β受體(信號(hào)鏈IFNAR1及結(jié)合鏈IFNAR2)相結(jié)合,啟發(fā)細(xì)胞內(nèi)的Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase-signal transduction activation of transcription factors,JK-STAT)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[12]。其主要作用機(jī)制包括:(1)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞活素的生成及增加Th2產(chǎn)生IL-10的數(shù)量,抑制Th1細(xì)胞活素的生成及抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生INF-γ及對(duì)巨噬細(xì)胞的激活[12];(2)降低CD8+T細(xì)胞IL-17A型(IL-17A)產(chǎn)生,進(jìn)而減少核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)、MAP激酶(一種胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶)及CSF-GS生成而減緩MS的炎性反應(yīng)[5,11];(3)縮短B細(xì)胞的產(chǎn)生周期,增加B細(xì)胞因子(如IL-10)含量,進(jìn)而減緩MS的復(fù)發(fā)[13];(4)干擾素β-1的抗病毒特性可以預(yù)防EB病毒及冠狀病毒的再次感染,從而在一定程度上降低MS復(fù)發(fā);(5)干擾素β-1還會(huì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生Mx基因產(chǎn)物,同時(shí)還能夠阻止部分淋巴細(xì)胞進(jìn)入血-腦脊液屏障,降低導(dǎo)致MS的炎性反應(yīng)[12]。
4.1 降低RRMS復(fù)發(fā)率 對(duì)于二者治療MS效果利弊的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,在降低復(fù)發(fā)率方面二者沒有明顯不同﹝相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比()=0.99,95%為0.93~1.06﹞[14]。在Mikol等[15]的研究中也顯示了相似的結(jié)果,在該項(xiàng)試驗(yàn)中他們選取了MS所致擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale,EDSS)為0~5.5分的患者入組,301例患者接受了96周的干擾素β-1a治療,324例患者接受了96周的GA治療。最終結(jié)果顯示有258例(其中126例接受干擾素β-1a治療、132例接受GA治療)至少出現(xiàn)1次復(fù)發(fā),在復(fù)發(fā)人群中干擾素組患者16%復(fù)發(fā),GA組患者17%復(fù)發(fā),患者疾病的首次復(fù)發(fā)時(shí)間也沒有明顯差別。
4.2 RRMS疾病進(jìn)展 Mikol等[15]通過監(jiān)測(cè)接受干擾素β-1a與GA治療的患者96周時(shí)的腦MRI上病灶數(shù)量、體積變化及腦容量變化,評(píng)估兩種藥物在RRMS進(jìn)展中的作用,發(fā)現(xiàn)接受二者治療的患者M(jìn)RI T1加權(quán)像上新生病灶數(shù)、病灶體積減小程度相似,而MRI T2加權(quán)像上,干擾素β治療組活動(dòng)性病灶數(shù)首先降低,并且較早達(dá)到下降平穩(wěn)(干擾素β組為24周,GA組為72周);釓增強(qiáng)MRI像上,干擾素β組平均病灶數(shù)要低于GA組(=0.0002)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn),MS患者腦容量減少幅度,干擾素β組大于GA組﹝0~48周:—0.82%(干擾素β).—0.76%(GA);48~96周:—0.41%(干擾素β).—0.32%(GA)﹞。O'Connor等[16]對(duì)接受干擾素β-1b與GA治療患者的3年隨訪顯示,MRI T1上平均每人新生病灶數(shù)干擾素組(約3.3個(gè)/人)低于GA組(約4.6個(gè)/人;=0.0001);MRI T2加權(quán)像上第1年的新生病灶體積干擾素組(0.50 cm3/人)小于GA組(0.79 cm3/人;=0.01),但第2、3年未見明顯上述差異;釓增強(qiáng)MRI像上,3年來平均新生病灶體積占總病灶體積百分比干擾素β組(11%/人)低于GA組(14%/人;=0.028)。同時(shí)研究也顯示,患者僅在接受兩種藥物治療的第1年出現(xiàn)腦容量的減少:干擾素β組減少量(約0.92 cm3/人)低于GA組(0.72 cm3/人;=0.007)。這與Mikol的研究結(jié)果不同,推測(cè)這種差異可能與兩研究組所選用的干擾素型號(hào)不同有關(guān)(Mikol等所選用為干擾素β-1a,O'Connor等所選用為干擾素β-1b)。兩種藥物對(duì)于患者腦容量的不同作用結(jié)果,O'Connor等[16]認(rèn)為,這可能與干擾素相對(duì)于GA來說獨(dú)特的抗炎、減少腦細(xì)胞炎性水腫作用相關(guān)。這種觀點(diǎn)也被Bermel等[17]認(rèn)可。
4.3 不良反應(yīng) Qizilbash等[14]的研究顯示,干擾素β-1與GA局部注射的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯不同。但在另一項(xiàng)關(guān)于二者局部注射不良反應(yīng)的研究則顯示GA相對(duì)于干擾素β-1來說更容易出現(xiàn)注藥后的局部不適癥狀(疼痛、瘙癢、局部注射后的硬結(jié),局部皮膚的腫脹及脂肪萎縮等)及藥物注射后綜合征(胸痛或胸部不適、面部潮紅等)。對(duì)于藥物注射后的全身反應(yīng)二者卻有顯著的不同,Mikol等[15]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示:干擾素β-1a有更大的全身性不良反應(yīng)。該研究顯示,在96周藥物治療期的調(diào)查研究中,接受干擾素β-1a治療的患者與接受GA治療的患者相比更容易出現(xiàn)血液中紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白的含量降低,中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)目減少,以及ALT和AST水平升高,而接受GA治療患者更易引起堿性磷酸酶和肌酸激酶水平升高。O'Connor等[16]的研究則顯示流感癥狀和肝損傷更容易出現(xiàn)在應(yīng)用干擾素β-1b治療的患者。
4.4 成本效用比值 基于RRMS病程的反復(fù)性、長(zhǎng)期性的特點(diǎn),兩種藥物治療RRMS的成本效用﹝以美元/生活質(zhì)量調(diào)整壽命年(quality adjusted life years,QALY)為單位﹞逐漸為人們所重視。2004年,Prosser等[18]對(duì)GA與干擾素β-1治療RRMS患者的成本效用進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn),在應(yīng)用藥物治療≤6年的患者,兩種藥物都可獲得較高的成本效用。當(dāng)用藥在6~9年時(shí),GA表現(xiàn)出更高的成本效用;應(yīng)用藥物≥10年的患者干擾素β-1則表現(xiàn)出更好的成本效用。2009年,英國(guó)Tappenden等[19]也進(jìn)行了同樣的研究,用狀態(tài)轉(zhuǎn)換的方法模擬EDSS評(píng)分在0-10級(jí)的RRMS患者的自然變化過程,記錄不同EDSS評(píng)分患者每年接受支持療法及修正療法治療后出現(xiàn)的病程變化,之后將記錄到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果以QALY為對(duì)比指標(biāo),間接對(duì)比常規(guī)劑量GA與干擾素β-1治療RRMS的成本效用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對(duì)于完善的支持療法,干擾素β-1成本效用明顯大于GA,平均增加1個(gè)QALY的費(fèi)用,干擾素β-1為$104 000~$111 000,GA為$309 000[19]。這與Prosser等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。但上述實(shí)驗(yàn)對(duì)象是否也適用于亞洲人群,尚未見有報(bào)道。
綜上所述,作為治療RRMS的一線藥物,干擾素β和GA在防止疾病復(fù)發(fā)、減慢疾病進(jìn)展及二者不良反應(yīng)等方面的優(yōu)劣目前仍然沒有統(tǒng)一認(rèn)識(shí),而且對(duì)于治療RRMS,不僅需要考慮臨床療效和不良反應(yīng),還應(yīng)考慮其成本效用,對(duì)于經(jīng)濟(jì)合理的治療方案的制定還任重道遠(yuǎn)。
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2014-02-19)
(本文編輯:鄒晨雙)
10.3969/j.issn.1006-2963.2014.06.010
150086哈醫(yī)大二院神經(jīng)內(nèi)科三病房
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