劉美辰 綜述 劉霞 肖苒 曹誼林審校

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療皮膚老化的研究進(jìn)展

劉美辰 綜述 劉霞 肖苒 曹誼林審校

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（Adipose-Derived Stem Cells，ADSC）是來(lái)源于脂肪組織的多能干細(xì)胞，具有自我更新和多向分化能力，并能分泌多種生物活性因子，在組織損傷、修復(fù)方面蘊(yùn)含著廣闊的應(yīng)用前景。近年來(lái)，ADSC在抗皮膚老化方面的作用也被證實(shí)。本文就ADSCs在皮膚抗皺、美白、促進(jìn)毛發(fā)再生、增強(qiáng)組織修復(fù)能力等方面的研究現(xiàn)況進(jìn)行綜述。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞皮膚老化旁分泌抗氧化

皮膚老化是由多種因素共同作用而導(dǎo)致的皮膚衰老現(xiàn)象。皮膚的老化不僅影響美觀，而還可引起皮膚疾病。目前，針對(duì)皮膚老化的治療手段繁多，但是療效不顯著、不良反應(yīng)多、患者依從性差，需探索更全面、安全和可靠的治療方法。

從皮下脂肪組織中分離純化得到的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（Adipose-derived stem cells，ADSC）具有自我更新能力和多向分化潛能，并能分泌多種生物活性因子，可幫助修復(fù)損傷的心肌、神經(jīng)、腎臟和關(guān)節(jié)軟骨等器官組織[1]。ADSC抗皮膚老化的作用也初步獲得實(shí)驗(yàn)支持，并且證實(shí)干細(xì)胞的旁分泌功能是其發(fā)揮作用的主要方式。本文基于目前基礎(chǔ)及臨床的一些實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，從抗皺、美白、促進(jìn)毛發(fā)再生和增強(qiáng)組織修復(fù)能力幾個(gè)方面，對(duì)ADSC的抗皮膚老化功能進(jìn)行綜述。

1 皮膚老化

1.1 皮膚老化的分類(lèi)

皮膚老化是內(nèi)源性及外源性因素共同作用而導(dǎo)致的皮膚衰老現(xiàn)象[2]，表現(xiàn)為皮膚變薄松弛、干燥粗糙、彈性變差、皺紋形成、局部色素過(guò)度沉著及毛細(xì)血管擴(kuò)張。內(nèi)源性因素包括遺傳因素和不可抗力因素（如重力、內(nèi)分泌和免疫功能隨機(jī)體衰老的改變），其引起的皮膚老化是不可控制的，也稱(chēng)自然老化。而紫外線照射（光老化）、風(fēng)吹、吸煙、高糖飲食和接觸有害化學(xué)物質(zhì)等造成的皮膚結(jié)構(gòu)的顯著變化，則屬于皮膚的外源性老化。這兩種因素造成皮膚改變的特征有明顯區(qū)別。內(nèi)源性皮膚老化表現(xiàn)為紋理細(xì)密，質(zhì)地平滑，膚色均一，缺乏彈性和皮膚松弛；外源性皮膚老化表現(xiàn)為皺紋粗糙，質(zhì)地不平整，膚色灰黃、伴斑駁的色素沉著改變，彈性組織變性，以及毛細(xì)血管擴(kuò)張等[3]。

1.2 老化皮膚的組織學(xué)改變及其病理機(jī)制

1.2.1 皮膚變薄，膠原含量減少

老化皮膚的表皮和真皮有序結(jié)構(gòu)缺失，表皮角變平，表皮下基底帶Ⅳ型和Ⅶ型膠原減少。真皮厚度降低，Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原含量減少，成纖維細(xì)胞增殖能力減弱。

當(dāng)皮膚長(zhǎng)期暴露于紫外線下，生成的活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）[4-5]會(huì)增強(qiáng)活化蛋白1（Active protein-1，AP-1）和核因子κB（Nucleur factor-κB，NF-κB）與基因結(jié)合的能力，會(huì)使TGF-β1調(diào)節(jié)的基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（Tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）平衡打破，基質(zhì)溶解因子（MMP-7）、巨噬細(xì)胞金屬?gòu)椥缘鞍酌福∕MP-12）及明膠酶（MMP-2

和MMP-9）合成增加，導(dǎo)致膠原降解、皮膚退化[6-7]。

1.2.2 彈性回縮力下降，彈性組織變性

自然老化皮膚細(xì)胞外基質(zhì)普遍減少，彈性蛋白含量降低。外源性老化皮膚主要表現(xiàn)為彈性組織變性，彈性纖維增多增粗、卷曲、扭結(jié)，形成無(wú)定形、顆粒狀物質(zhì)，排列紊亂或聚集成團(tuán)，沉積在真皮組織中[8]，類(lèi)彈性蛋白染色樣組織增加[9]。

紫外線可通過(guò)多種途徑使皮膚組織中產(chǎn)生大量ROS，ROS可通過(guò)促使彈性蛋白（原）基因啟動(dòng)子激活來(lái)上調(diào)彈性蛋白（原）基因表達(dá)。此外，紫外線還可通過(guò)誘導(dǎo)皮膚組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（Transforming growth factor β1，TGF－β1）的表達(dá)上調(diào)彈性蛋白（原）基因的表達(dá)?？扇軤顟B(tài)的彈性蛋白原可誘導(dǎo)MMP-1的活性增強(qiáng)，導(dǎo)致彈性蛋白增多變形。

1.2.3 不均勻色素沉著

不均勻的色素沉著是老化皮膚，尤其是光老化皮膚的顯著特征[10]。在上皮細(xì)胞的基底層，多達(dá)10%的細(xì)胞能夠產(chǎn)生黑色素。在黑色素合成過(guò)程中，酪氨酸酶為其限速酶。酪氨酸酶催化3種不同的反應(yīng)：酪氨酸羥基化生成左旋多巴（L-dopa），L-dopa氧化生成多巴醌，多巴醌再經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的反應(yīng)生成黑色素[11]。紫外線照射會(huì)增強(qiáng)酪氨酸酶的活性，促進(jìn)黑色素合成。小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子（Microphthalmia-associated transcription factor，MITF）調(diào)控黑素細(xì)胞的增殖和黑素原的生成，是酪氨酸和酪氨酸相關(guān)酶的主要調(diào)節(jié)因子。許多藥物都是通過(guò)抑制上述重要蛋白分子的合成而達(dá)到皮膚美白效果。

1.2.4 毛發(fā)稀疏

毛發(fā)是皮膚的附屬器官，終身保持周期性生長(zhǎng)和自我更新。毛囊中的干細(xì)胞不斷增殖分化，維持這種動(dòng)態(tài)平衡。隨著年齡增長(zhǎng)，皮膚發(fā)生老化時(shí)毛囊干細(xì)胞所處的靜止期延長(zhǎng)，毛發(fā)生長(zhǎng)減慢，甚至脫落造成毛發(fā)稀疏[12]。

1.3 皮膚老化治療方式

目前，針對(duì)皮膚老化的治療手段包括手術(shù)和非手術(shù)治療。手術(shù)治療包括除皺術(shù)、下瞼袋切除術(shù)、組織填充術(shù)等。非手術(shù)治療主要包括激光和強(qiáng)脈沖光治療、射頻治療、等離子治療、肉毒素注射和化學(xué)剝脫等。

各種治療方式都有其優(yōu)缺點(diǎn)，比如激光和強(qiáng)脈沖光可顯著改善色素異常、皺紋，但術(shù)后恢復(fù)期漫長(zhǎng)，而且不當(dāng)?shù)闹委熆赡軐?dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)（包括瘢痕形成、延遲性紅斑、水腫等）；射頻通過(guò)熱能介導(dǎo)真皮加熱促進(jìn)膠原再生，但其不依賴色素團(tuán)，故對(duì)色素沉著沒(méi)有治療作用；肉毒素注射主要用于動(dòng)態(tài)性皺紋的治療，但其作用時(shí)間有限，需要多次重復(fù)注射；化學(xué)剝脫在造成皮膚損傷的基礎(chǔ)上刺激組織再生，可治療皮膚色素性病變，改善皮膚紋理，但治療過(guò)程較為痛苦；手術(shù)治療只能改善局部的皮膚松弛，無(wú)法從根本上改善皮膚狀態(tài)。

組織填充術(shù)所用材料，可根據(jù)填充效果維持的時(shí)間長(zhǎng)短，分為短暫性填充劑和永久性填充劑。短暫性填充劑包括膠原、透明質(zhì)酸、藻酸鹽和羥基磷灰石，隨著在體內(nèi)的代謝消除，組織填充的效果也逐漸減弱直至消失。

自體脂肪組織是目前臨床常用的長(zhǎng)效組織填充材料，不僅容易獲得，而且填充效果持久，無(wú)排異反應(yīng)，可用于治療凹陷瘢痕和較深的皺紋，還可明顯改善皮膚質(zhì)地，但脂肪組織移植會(huì)導(dǎo)致皮下脂肪容積的擴(kuò)增。脂肪組織中的ADSC對(duì)于維持脂肪組織的存活更新起到至關(guān)重要的作用[13]。因此，單純使用ADSC治療皮膚老化的可行性，成為目前研究的熱點(diǎn)。

2ADSC抗皮膚老化的作用及機(jī)制

ADSC是來(lái)源于脂肪組織的間充質(zhì)干細(xì)胞，流式細(xì)胞儀檢測(cè)其主要表面標(biāo)記物CD105(+)、CD73(+)、CD90(+)、CD44 (+)、CD29(+)、CD106(-)、CD31(-)、CD45(-)、CD34(-)[14]，符合間充質(zhì)干細(xì)胞的表達(dá)特點(diǎn)。ADSC來(lái)源廣泛，取材方便，可以從吸脂術(shù)獲得的脂肪組織中提取，其提取效率比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone marrow stem cells，BMSCs）高40倍[15]，并且體外培養(yǎng)條件下增殖速率更快[16]；具有多向分化能力，在不同的誘導(dǎo)方案下可以向脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、心肌細(xì)胞，甚至神經(jīng)細(xì)胞分化；具有低免疫原性，不引起宿主免疫排斥反應(yīng)。因此，ADSC是理想的干細(xì)胞來(lái)源之一。目前臨床Ⅰ期和Ⅱ期實(shí)驗(yàn)都證明，ADSC在心、直腸、乳腺等多種器官損傷修復(fù)中的應(yīng)用是安全、有效和可行的[17-19]，而且已證實(shí)ADSC具有促進(jìn)皮膚再生修復(fù)的作用。

干細(xì)胞促進(jìn)組織再生的機(jī)制包括分化和旁分泌兩方面的作用。分化機(jī)制認(rèn)為，幼稚的干細(xì)胞遷移到損傷部位，分化為與受區(qū)細(xì)胞相似表型的細(xì)胞，通過(guò)移植替代修復(fù)受損組織；旁分泌機(jī)制認(rèn)為，干細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子影響受區(qū)多種細(xì)胞的存活、增殖、遷移和基因表達(dá)，而且作用效果有組織特異性。目前的研究認(rèn)為，由于干細(xì)胞移植后成活率較低，干細(xì)胞通過(guò)分化發(fā)揮替代修復(fù)的作用有限[20]。數(shù)天甚至數(shù)小時(shí)內(nèi)短暫而明顯的抗炎和促進(jìn)增殖作用，很難用干細(xì)胞的分化修復(fù)來(lái)解釋[21]。此外，無(wú)細(xì)胞條件培養(yǎng)基具有改善受損組織功能的作用，同樣也支持干細(xì)胞的旁分泌機(jī)制[22]。大量研究表明，相比組織構(gòu)建，干細(xì)胞通過(guò)復(fù)雜的旁分泌功能促進(jìn)組織再生的作用可能更為關(guān)鍵。

ADSC分泌的生物活性因子種類(lèi)繁多。培養(yǎng)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的條件培養(yǎng)基（Adipose-derived stem cells conditioned medium，ADSC-CM）中含有VEGF、IGF、TGF-β1、bFGF、EGF和KGF等多種活性成分[23]。

在ADSC-CM中還檢測(cè)到多種抗氧化物質(zhì)，包括IGF、IL-6、超氧化物歧化酶2（Superoxide dismutase 2，SOD2）和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor，HGF），對(duì)機(jī)體多種組織器官有抗氧化保護(hù)作用。例如，IGF可以保護(hù)成纖維細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞免受自由基損傷[24-25]；HGF保護(hù)視網(wǎng)膜色素上皮免受由于谷胱甘肽減少造成的氧化損傷[26]；白介素-6（Interleukin-6，IL-6）可以減少過(guò)氧化氫造成的細(xì)胞死亡[27]。

因此，目前研究認(rèn)為，ADSC主要通過(guò)旁分泌的作用方式，分泌大量活性細(xì)胞因子，從而產(chǎn)生抗組織老化的作用。

2.1 抗皺

人真皮成纖維細(xì)胞（Human dermal fibroblast，hDF）通過(guò)分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白及多種細(xì)胞因子，在維持皮膚完整性方面發(fā)揮重要作用[28]。hDF數(shù)量減少、合成功能下降會(huì)導(dǎo)致皮膚變薄、皺紋增多。自體hDF體外培養(yǎng)后用于細(xì)胞治療，可以改善皮膚皺紋。因此，增加老化皮膚hDF數(shù)量，并改善hDF的

合成功能，是治療皮膚皺紋的關(guān)鍵。

通過(guò)ELISA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，ADSC-CM中含有IL-6、IL-8、MCP-1、VEGF、TGF-β和HGF，這些因子具有抗氧化保護(hù)作用，可減輕叔丁基過(guò)氧化氫（Tert-butyl hydroperoside，tbOOH）誘導(dǎo)產(chǎn)生的自由基損傷。用ADSC-CM培養(yǎng)hDF可以逆轉(zhuǎn)UVB照射后出現(xiàn)的hDF凋亡。hDF中的主要抗氧化酶SOD和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性都升高。細(xì)胞周期檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)ROS誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞數(shù)量減少[29]。對(duì)于UVB照射引起的皮膚老化，應(yīng)用ADSC對(duì)無(wú)毛鼠進(jìn)行皮內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)hDF增殖和遷移，并促進(jìn)Ⅰ型膠原的合成，降低hDF中基質(zhì)金屬蛋白酶的含量，從而增加真皮膠原含量[30]。臨床試驗(yàn)表明，人眼周老化皮膚皮內(nèi)注射含有20%～30%ADSCs的脂肪組織提取細(xì)胞，2個(gè)月后眼周魚(yú)尾紋有明顯改善。超聲譜儀檢查見(jiàn)該部分皮膚組織真皮層增厚[31]。進(jìn)一步追蹤注射入皮內(nèi)的ADSCs去向，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)ADSCs已消失。但CD31和NG2免疫熒光染色顯示，ADSCs皮內(nèi)注射后血管生成增加[32]。

因此，綜合上述兩方面推斷，ADSC除皺作用的可能機(jī)制是：①老化皮膚內(nèi)移植的ADSCs分泌抗凋亡和促有絲分裂因子，作用于皮膚成纖維細(xì)胞，促進(jìn)其更新和增殖；②ADSC通過(guò)旁分泌作用，生成各種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，血管生成，抑制氧化損傷[33]。

2.2 美白

光老化皮膚表現(xiàn)為皮膚粗糙、不規(guī)則色素沉著和毛細(xì)血管擴(kuò)張。在亞洲人中，光老化主要表現(xiàn)為局部色素沉著而非皺紋加深[34]?？寡趸瘎┮种颇承┐俸谏睾铣晌镔|(zhì)的產(chǎn)生，并且干擾色素沉積和黑素體轉(zhuǎn)運(yùn)。除此以外，許多生物活性物質(zhì)，包括白介素、干擾素、生長(zhǎng)因子、維生素等，也參與了損傷、紫外線照射或其他刺激因素作用下的黑色素生成的調(diào)控[11]。用ADSC-CM培養(yǎng)黑色素B16細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADSC-CM中的TGF-β1能夠降低酪氨酸酶的活性并減少酪氨酸酶的合成，減少黑色素的產(chǎn)生[35]。此外，有研究認(rèn)為，TGF-β1可干擾黑素小體的成熟及轉(zhuǎn)運(yùn)，同樣會(huì)產(chǎn)生減淡色素的作用[36]。ADSC-CM中的IL-6在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控MITF，也起到抗黑色素形成的作用。將ADSC懸液注射到C57BL/6鼠耳背皮內(nèi)后，再接受2 d的UVB照射，組織切片F(xiàn)ontana–Masson、HMB-45染色，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組黑色素合成減少[37]。因此，ADSC通過(guò)分泌抗氧化物質(zhì)和其他的細(xì)胞因子可起到皮膚美白作用。

2.3 增強(qiáng)皮膚修復(fù)能力

研究表明，光老化造成的皮膚損傷與慢性難愈傷口的病理改變相似[3，38]。真皮細(xì)胞外基質(zhì)的膠原成分是皮膚張力和彈性回縮力的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，其改變會(huì)導(dǎo)致光老化和創(chuàng)口難愈?；謴?fù)老化皮膚組織自我修復(fù)能力的關(guān)鍵是促進(jìn)成纖維細(xì)胞合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原，重塑致密規(guī)律排列的膠原組織。研究證實(shí)，在損傷區(qū)皮膚中，ADSC可分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子[39]，募集巨噬細(xì)胞，促進(jìn)肉芽組織和血管生成[40]，并向內(nèi)皮細(xì)胞和表皮細(xì)胞分化[41]。但最主要的作用還是激活成纖維細(xì)胞促進(jìn)傷口愈合[42]。無(wú)論是兩種細(xì)胞接觸培養(yǎng)，還是通過(guò)ADSC-CM對(duì)成纖維細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，都可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖。此外，ADSC還可以促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞分泌Ⅰ型膠原，在體外模型中促進(jìn)成纖維細(xì)胞向空隙遷移。盡管有研究表明，ADSC可在受區(qū)分化進(jìn)行組織替代，但療效主要依靠分泌到培養(yǎng)基中的細(xì)胞因子，如bFGF、KGF、TGF-β1、HGF、VEGF等，以促進(jìn)關(guān)鍵組織細(xì)胞的再生；并且，ADSCs-CM中的趨化因子可促進(jìn)多種重要細(xì)胞遷移至受區(qū)，加速損傷修復(fù)。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，ADSC或ADSC-CM可明顯縮小傷口面積，加速表皮再生；同時(shí)，也可改善放射性損傷造成的皮膚萎縮[14]。

體外在低氧狀態(tài)下培養(yǎng)ADSC，發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)損傷修復(fù)的作用增強(qiáng)。mRNA水平檢測(cè)顯示，低氧增強(qiáng)了VEGF和bFGF的分泌，是低氧狀態(tài)下ADSC促損傷愈合作用增強(qiáng)的原因[43]。

2.4 促進(jìn)毛發(fā)再生

研究表明，多種生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)毛發(fā)的生長(zhǎng)[44]。酶聯(lián)免疫吸附法和蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)到ADSC可以分泌IGF結(jié)合前體蛋白、PDGF、KGF、VEGF和纖連蛋白等[29]，這些因子具有促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的作用[45]。ADSC-CM培養(yǎng)，可使真皮乳頭細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)，更多毛囊進(jìn)入生長(zhǎng)期，代表增殖能力的信號(hào)蛋白pAkt、pErk表達(dá)增高。適量濃度的ADSC-CM能夠加速體外培養(yǎng)的毛發(fā)生長(zhǎng)。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，皮內(nèi)注射ADSCs或是皮膚外涂抹ADSC-CM，都有明顯促進(jìn)毛發(fā)再生的效果[46]。

3 應(yīng)用ADSC治療皮膚老化面臨的問(wèn)題及前景

目前，通過(guò)體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)了ADSC及其分泌的細(xì)胞因子在抗皮膚老化方面的作用，但臨床研究?jī)H限于病例報(bào)道，治療的安全性和可靠性還需大量的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。應(yīng)用自體ADSC會(huì)使機(jī)體受到額外損傷，而且干細(xì)胞在體外擴(kuò)增會(huì)出現(xiàn)老化，影響治療效果。在證實(shí)ADSC分泌的因子具有抗皮膚老化作用的前提下，開(kāi)發(fā)利用這些細(xì)胞因子來(lái)達(dá)到臨床應(yīng)用的目的，可能是一種更為可行的方法。因此，將培養(yǎng)基中的細(xì)胞因子提純并制成外用藥物，將提高ADSC用于皮膚保健的可行性。美國(guó)食品藥品監(jiān)督局最近指出，來(lái)自血管基質(zhì)成分（Stromal vascular fraction，SVF）的自體ADSC在分離過(guò)程中使用了膠原酶，因此被認(rèn)為屬于藥物，應(yīng)受到規(guī)范管理。因此，應(yīng)用ADSC或其分泌的因子來(lái)治療皮膚老化，都需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)來(lái)論證可行性和安全性。

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The Role of Adipose-derived Stem Cells in Skin Aging Treatment

LIU Meichen,LIU Xia,XIAO Ran,CAO Yilin.
Research Center of Plastic Surgery Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Beijing 100144,China.Corresponding author:XIAO Ran(E-mail:xiaoran@pumc.edu.cn);CAO Yilin(E-mail:yilincao@yahoo.com).

【Summary】Adipose-derived stem cells(ADSC),cating in fat tissue,pluripotent mesenchymal stem cells which display the ability of self-renewal and multi-lineage differentiation and can secrete a variety of biological activity factors,having broad application prospects in regenerative medicine.Recently,diverse rejuvenation effects of ADSCs on skin have been demonstrated.The role of ADSCs in anti-wrinkle,whitening,promoting hair regeneration,improving the ability of tissue repair were reviewed in this paper.

Adipose-derived stem cells;Skin aging;Paracrine;Antioxidant

Q813.1+1

B

1673－0364（2014）04－0236－04

100144北京市中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院研究中心。

肖苒（E-mail：xiaoran@pumc.edu.cn）；曹誼林（E-mail：yilincao@yahoo.com）。

2014年5月7日；

2014年6月20日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.04.018