1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科湖南衡陽4210012.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院組胚教研室

B類Ⅰ型清道夫受體(scavenger receptor class B type I,SR-B1)是位于細(xì)胞表面的一種呈馬蹄形結(jié)構(gòu)的糖蛋白,其基因定位于人類第12號染色體上,含13個外顯子,編碼的蛋白含509個氨基酸。成熟SR-B1蛋白的分子量約為82 KD,去除N末端糖鏈后減少為54 KD左右。SR-B1蛋白定位于細(xì)胞表面富含糖脂和膽固醇的小窩,其獨特的理化特性對SR-B1介導(dǎo)的脂類轉(zhuǎn)移,抗動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)等功能十分重要。SR-B1上的配體結(jié)合位點具有多樣性、重疊性,并且高度依賴于其胞外域的403個氨基酸殘基,該域含有6個半胱氨酸殘基,有多個位點可以發(fā)生N-糖基化[1]。近年多項研究表明,脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)、血清淀粉樣蛋白A(serumamyloid A protein,SAA)等致炎因子能調(diào)節(jié)SR-B1的表達(dá),影響其功能;SR-B1也能調(diào)節(jié)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα;TNFα)等炎癥因子表達(dá),而且,它也參與HDL的抗炎反應(yīng)過程,因此,SR-B1在AS性疾病的炎癥反應(yīng)中起到非常重要的作用。

1 SR-B1在脂多糖致炎反應(yīng)中的作用

在脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)引起感染的過程中,單核/巨噬細(xì)胞表面防御性受體(如SR-B1)下調(diào)、興奮性受體(如CD14、TLR4、TLR2等)上調(diào),這可能是早期的防御性(清除、滅活LPS)轉(zhuǎn)化為后期的效應(yīng)性(釋放大量的炎癥介質(zhì)和抗炎介質(zhì))的重要機制。在LPS誘導(dǎo)的炎癥狀態(tài)下,脂肪細(xì)胞的膽固醇流出減少,通過上調(diào)SR-B1表達(dá),能促進(jìn)炎性脂肪細(xì)胞內(nèi)膽固醇的流出,減少膽固醇在脂肪細(xì)胞內(nèi)的蓄積[2]。研究表明,LPS減少膽固醇的流出率可能部分是因為下調(diào)SR-B1的表達(dá),也有可能與炎癥狀態(tài)下脂肪細(xì)胞膜的通透性改變等有關(guān)。

SR-B1是LPS結(jié)合蛋白,有研究證實,SR-B1可能通過影響細(xì)胞內(nèi)LPS的攝取和清除,在感染性休克中起到重要的作用[3]。在SR-B1基因敲除的巨噬細(xì)胞,LPS能誘導(dǎo)強烈的炎癥反應(yīng),而在過度表達(dá)SR-B1的J774巨噬細(xì)胞中,LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)減弱,因此,SR-B1在巨噬細(xì)胞中具有抗炎作用。有研究顯示SR-B1可以介導(dǎo)LPS和細(xì)菌的細(xì)胞壁——磷脂酸壁(LTA)的粘附和攝取,從而干預(yù)炎癥反應(yīng)。阻斷SR-B1的表達(dá)可導(dǎo)致老鼠體內(nèi)促炎因子的含量明顯增加,小鼠對LPS和細(xì)菌誘導(dǎo)的膿毒血癥的敏感性增加,引起強烈的炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致死亡,其根本原因可能是腎上腺皮質(zhì)功能不全和肝臟對LPS等病原體清除率下降[4]。SR-B1能保持腎上腺皮質(zhì)激素的水平,促進(jìn)肝臟清除LPS,抑制一氧化氮(nitric oxide,NO)誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性,提示SR-B1能抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng),增強老鼠抵抗敗血癥死亡的能力[5]。Guo等[6]通過實驗表明,在敲除SR-B1基因的老鼠盲腸穿刺結(jié)扎術(shù)引起的敗血癥早期,炎癥因子的產(chǎn)生延遲,而SR-B1高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因老鼠更能抵抗敗血癥死亡,此過程可能與SR-B1能抑制Toll樣受體4(TLR4)誘導(dǎo)的NF-κB的激活有關(guān),且通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)和促進(jìn)LPS募集和清除起到保護作用。SR-B1、SR-BⅡ、CD36都能調(diào)節(jié)被LPS誘導(dǎo)的細(xì)菌識別和促炎信號,說明SR-B家族的三個成員都在識別和介導(dǎo)LPS炎性信號的先天免疫和后天防御功能起著重要作用[7]。肝硬化患者體內(nèi)較低的HDL水平可能導(dǎo)致單核細(xì)胞LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生過量的炎癥因子TNFα和CD14,而SR-B1的表達(dá)也下降,說明HDL能也中和體內(nèi)LPS,且該過程與SR-B1密切相關(guān)[8]。進(jìn)一步研究顯示,在SR-B1基因敲除的細(xì)胞中炎癥因子增加與NF-κB和JNK以及P38信號通路有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)LPS是通過抑制轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到SR-B1啟動子來發(fā)揮抑制效應(yīng)的,LPS反應(yīng)區(qū)定位在SRB1基因啟動子區(qū)-476bp到-456bp。越來越多的證據(jù)顯示LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)受SR-B1的干預(yù)調(diào)節(jié),它們共同影響AS、敗血癥等疾病的進(jìn)展。

2 SR-B1對炎癥因子血清淀粉樣蛋白A的影響

血清淀粉樣蛋白A(serumamyloid A protein,SAA)是一種兩親性蛋白,具有兩親性的A螺旋結(jié)構(gòu),Baranova等通過實驗證實,SAA是SR-B1的配體,他們可活化肝細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中的ERK1/2與p38MAPK,推測SR-B1可以介導(dǎo)SAA的結(jié)合、攝取及促炎癥作用,且與ERK1/2與p38MAPK信號通路有關(guān)[9]。SAA能顯著增加LPS誘導(dǎo)的炎癥產(chǎn)物IL-10,TNF-α,和IL-6的表達(dá),且能減低HDL的抗炎作用,而上調(diào)SR-B1能明顯減低SAA的致炎作用,減輕SAA對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的損害[10]。在炎癥過程中,SAA可進(jìn)入動脈粥樣斑塊,促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展。炎癥狀態(tài)時,SAA和內(nèi)皮脂肪酶(endothelial lipase,EL)可以使HDL減少,而且EL能通過減少肝臟apoA-I來調(diào)節(jié)HDL的新陳代謝,SAA對此有協(xié)同放大作用,說明EL與SAA能協(xié)同干擾HDL的抗炎作用,而SR-B1在此過程中抑制炎癥反應(yīng),起著非常重要的保護作用[11]。

3 SR-B1調(diào)節(jié)炎癥因子C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α等表達(dá)

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是肝細(xì)胞分泌的由相同的單體組成的五聚體分子。對急性冠脈綜合征(ACS)患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn),AS斑塊破裂常見于斑塊的肩部,而在該部位的炎癥反應(yīng)最強,CRP沉積也較多。CRP對體外培養(yǎng)的血管細(xì)胞有促炎作用[12]。動物實驗表明,CRP對心腦血管有強烈的促炎功能,而 SR-B1對此有明顯的抑制作用[13]。在有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的人群中,血液循環(huán)中的 CRP普遍升高,SR-B1、ABCA1、ABCG1減少,這將損害膽固醇逆轉(zhuǎn)運和促進(jìn)動脈硬化的發(fā)展[14]。傳統(tǒng)中藥南蛇騰具有抗炎、抗氧化的功效,有研究表明,南蛇騰可以上調(diào)豚鼠肝臟SR-B1的表達(dá),降低血漿中 CRP、IL-6、TNFα的水平,說明上調(diào)SR-B1能抑制CRP的表達(dá)[15]。因此,提高體內(nèi)SR-B1的表達(dá)水平,可以降低血漿中CRP等炎癥因子的表達(dá),減少心腦血管疾病的發(fā)生。

在倉鼠肝細(xì)胞和人肝腫瘤細(xì)胞上,炎癥狀況下細(xì)菌釋放LPS可降低肝SR-B1的表達(dá),這種效應(yīng)是促炎因子腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factorα;TNFα)和IL-I所介導(dǎo)的。TNF-α可以通過調(diào)控NF-κB,在補體介導(dǎo)參與下促進(jìn)炎癥細(xì)胞進(jìn)入外周組織和釋放各種炎癥因子,形成血管源性和細(xì)胞源性組織水腫。有研究發(fā)現(xiàn),在J774細(xì)胞和3T3-L1細(xì)胞內(nèi)SR-B1的過表達(dá)具有下調(diào)TNFα的作用;這一作用可能與SR-B1結(jié)合HDL后激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3k)和一氧化氮合酶(NOS)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子有關(guān)。實驗表明細(xì)胞因子(如TNFα、IL-1)和LPS均可下調(diào)體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞及脈粥樣斑塊中SR-B1表達(dá),抑制膽固醇從血管巨噬細(xì)胞中流出,加速AS發(fā)展[16]。用致AS的高脂飲食喂養(yǎng)老鼠,發(fā)現(xiàn)老鼠體內(nèi)SR-B1的表達(dá)減少,TNF-α等炎癥因子表達(dá)增加,表明 SR-B1能影響 AS老鼠的炎癥反應(yīng)過程[17]。在膿毒癥小鼠體內(nèi),SR-B1能抑制細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌增殖,減少血液中TNF-α、IL-6等炎癥因子,從而減少系統(tǒng)性炎癥和器官損傷,降低動物死亡率[18]。眾多實驗結(jié)果表明,SR-B1與TNF-α等炎癥因子互為抑制因素,在SR-B1起主導(dǎo)作用時,可以抑制炎癥反應(yīng),但在炎癥反應(yīng)的某些階段,大量表達(dá)的炎癥因子也能抑制SR-B1的表達(dá)。

4 SR-B1參與HDL的抗炎反應(yīng)過程

SR-B1是HDL新陳代謝的一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)分子,是一個重要的HDL功能性受體。HDL具有抗As作用,而SR-B1介導(dǎo)HDL膽固醇逆轉(zhuǎn)運[19]和抗炎作用[20]。有實驗證明HDL與SR-B1結(jié)合主要取決于HDL上apoA-1的兩性A螺旋結(jié)構(gòu),且人工合成的含兩性A螺旋結(jié)構(gòu)肽也能與SR-B1結(jié)合,進(jìn)而抑制由SR-B1介導(dǎo)LPS的攝取及LPS介導(dǎo)的促炎癥反應(yīng)[21,22]。HDL參與血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中SR-B1的表達(dá)調(diào)節(jié),從而調(diào)節(jié)損傷細(xì)胞的凋亡,去除損傷的細(xì)胞,可抑制進(jìn)一步的炎癥損傷,避免了炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步擴大,抑制動脈粥樣斑塊的發(fā)展。在正常生理條件下,SR-B1誘導(dǎo)的凋亡可以被HDL和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)抑制,不會引起細(xì)胞凋亡。但當(dāng)血漿HDL濃度降低和氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ox-LDL誘導(dǎo)了eNOS移位的時候,就會開啟SR-B1凋亡途徑,迅速清除損傷細(xì)胞,避免進(jìn)一步的炎癥反應(yīng)波及到鄰近細(xì)胞,從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。對鋸齒類和靈長類動物的實驗性研究發(fā)現(xiàn),炎癥也可以改變HDL的結(jié)構(gòu)和功能,使HDL微粒的分解代謝增多,炎癥急性期SAA在HDL內(nèi)富集,apoA-I丟失,這些改變與炎癥下調(diào)肝臟內(nèi)SR-B1表達(dá),減少膽汁和糞便中的膽固醇轉(zhuǎn)運有關(guān)[23]。科學(xué)家們已經(jīng)明確SR-B1參與了HDL介導(dǎo)的胞內(nèi)信號通路有HDLSR-B1-PDZK1-Src-PI3K-Akt/PMAPK-Rac和 HDLSR-B1-Ras/PPKC-MAPK通路等,目前也已經(jīng)有關(guān)于HDL-SR-B1靶向治療藥物載體的相關(guān)研究[24],但是炎癥是否對這些通路有影響,是否還有未知的信號通路參與介導(dǎo)抗炎作用,還需要進(jìn)一步的研究探索。

5 在動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)中SRB1的保護作用

SR-B1的抗AS作用已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同,而炎癥反應(yīng)貫穿于AS發(fā)生、發(fā)展及斑塊破裂、血栓形成的全過程。從脂質(zhì)轉(zhuǎn)運角度來看,SR-B1具有介導(dǎo)肝細(xì)胞選擇性攝取膽固醇酯和促進(jìn)游離膽固醇從外周細(xì)胞流出的功能,可逆轉(zhuǎn)游離膽固醇和膽固醇酯在動脈壁上沉積,可以預(yù)防和治療AS。轉(zhuǎn)基因和基因敲除鼠的實驗研究都證實了SR-B1的表達(dá)可以抗AS的形成。誘導(dǎo)小鼠肝臟SR-B1的過度表達(dá)能明顯減少AS的發(fā)生。SR-B1基因的完全丟失會加速AS的發(fā)生,據(jù)報道,SR-B1/a-poE(載脂蛋白E)雙基因敲除鼠將在4周內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的心血管閉塞性疾病和動脈粥樣硬化,而apoE單基因敲除鼠需要幾個月才能發(fā)生這樣的疾病[25],實驗證明SR-B1可以明顯降低血漿脂質(zhì)(尤其膽固醇)、抑制血管炎癥,延緩動脈狹窄,降低器官血液供應(yīng)障礙的發(fā)生率,從而抑制外周組織脂質(zhì)異常蓄積,減少局部組織炎癥反應(yīng)的發(fā)生[26]。炎癥可以影響脂質(zhì)代謝,加速AS的進(jìn)展。重組ApoA-I(M)能穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)AS斑塊,上調(diào)ABCA1和SR-B1的表達(dá),減低AS斑塊中炎癥標(biāo)志物的水平[27]。炎癥反應(yīng)是促進(jìn)AS形成、發(fā)展的機制仍在不斷探索中。SR-B1在AS中起到了保護作用,他對AS炎癥反應(yīng)是否有影響,還需要進(jìn)一步實驗來明確。

6 結(jié)語與展望

越來越多的臨床試驗表明急性冠脈綜合征患者早期應(yīng)用他汀類藥物,可以減少心血管病死亡率和再梗死的發(fā)生率,使粥樣斑塊面積明顯縮小。他汀類藥物不但有調(diào)脂作用,而且還有抗炎,減少血小板聚集,抑制血栓,穩(wěn)定斑塊的效應(yīng)。動物試驗顯示他汀類藥物抗炎機理是抑制誘導(dǎo)單核細(xì)胞貼壁,抑制粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附因子的表達(dá),抑制單核細(xì)胞的激活,減少組織因子的釋放。研究者發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能明顯改善膽固醇水平不高但CRP水平增高的ACS病人的預(yù)后,因此也有臨床試驗將CRP作為他汀類藥物治療的靶點。國外有研究顯示,匹伐他汀能通過減少膽固醇合成中間體和抗炎作用刺激巨噬細(xì)胞SR-B1的表達(dá),他能通過誘導(dǎo)NF-κB失活,恢復(fù)LPS和TNFα抑制的SR-B1表達(dá),提示額外的他汀類藥物的多效性可減低冠心病的發(fā)病率。二氫辣椒素能通過PPARc/LXRa通路抑制apoA-1基因敲除且高脂喂養(yǎng)的老鼠AS的發(fā)展,增加老鼠體內(nèi)HDL及SR-B1的表達(dá),抑制炎癥因子的產(chǎn)生[28]。冠心病患者PBMs源性巨噬細(xì)胞清道夫受體活性與CRP、sICAM-1、sVCAM-1呈正相關(guān),推測炎癥因子可能通過某種分子激活通路增強清道夫受體活性。因此PBMs源性巨噬細(xì)胞清道夫受體活性可作為易損斑塊活動程度的監(jiān)測指標(biāo)。在兔子體內(nèi),非諾貝特可通過增加HDL在體內(nèi)循環(huán)池的質(zhì)量,優(yōu)化SR-B1的保護作用,因此非諾貝特可能有益于AS的預(yù)防和治療[29]。也有研究表明,阿司匹林可能通過抑制炎癥分子NF-κB和MMP-9的活性維護斑塊穩(wěn)定性,誘導(dǎo)ABCA1和SR-B1的表達(dá),增加膽固醇流出來減輕AS的癥狀[30]。荷葉生物堿通過上調(diào)THP-1單核細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞SR-B1的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出產(chǎn)生抗AS作用[31]。

目前,多項研究闡明炎癥反應(yīng)在AS中的所起的作用,尋求具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)功能,并能在某個靶點或多個靶點發(fā)揮作用的有效藥物,可以為心腦血管病變的治療提供新的思路。所以,從多個層面加強對預(yù)防心血管事件的深入研究,如從分子水平系統(tǒng)的探討SR-B1對抗炎作用機制的研究有重要意義。雖然理論上應(yīng)用各種炎癥因子抑制劑可治療心腦血管疾病,然而在臨床試驗中抗炎治療并沒有取得預(yù)期的效果。抗炎治療是否可作為腦卒中或冠心病治療的新策略?如何選擇抗炎治療時機?此一系列問題將成為科研工作者和臨床醫(yī)師的關(guān)注的熱點。綜上所述,SR-B1在減少炎癥因子的分泌、抑制炎癥反應(yīng)及抗AS過程中扮演著重要的角色。而SR-B1抑制炎癥基因表達(dá)的機制是目前研究的熱點,針對SR-B1的藥物研究也將成為AS的治療新的前景。

[1]Valacchi G,Sticozzi C,Lim Y,et al.Scavenger receptor class B type I：a multifunctional receptor[J].Ann N Y Acad Sci,2011,1229(1)：E1-E7.

[2]Maitra U,Li L.Molecular mechanisms responsible for the reduced expression of cholesterol transporters from macrophages by low-dose endotoxin[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2013,33(1)：24-33.

[3]Vishnyakova TG,Bocharov AV,Baranova IN,et al.Binding and internalization of lipopolysaccharide by Cla-1,a human orthologue of rodent scavenger receptor B1[J].J Biol Chem,2003,278(25)：22771-22780.

[4]El BM,Gilibert S,Moreau M,et al.Cholesteryl ester transfer protein expression partially attenuates the adverse effects of SR-BI receptor deficiency on cholesterol metabolism and atherosclerosis[J].J Biol Chem,2011,286(19)：17227-17238.

[5]Vergeer M,Korporaal SJ,Franssen R,et al.Genetic variant of the scavenger receptor BI in humans[J].N Engl J Med,2011,364(2)：136-145.

[6]Guo L,Song Z,Li M,et al.Scavenger receptor BI protects against septic death through its role in modulating inflammatory response[J].J Biol Chem,2009,284(30)：19826-19834.

[7]Baranova IN,Vishnyakova TG,Bocharov AV,et al.Class B scavenger receptor types I and II and CD36 mediate bacterial recognition and proinflammatory signaling induced by Escherichia coli,lipopolysaccharide,and cytosolic chaperonin 60[J].J Immunol,2012,188(3)：1371-1380.

[8]Galbois A,Thabut D,Tazi KA,et al.Ex vivo effects of high-density lipoprotein exposure on the lipopolysaccharide-induced inflammatory response in patients with severe cirrhosis[J].Hepatology,2009,49(1)：175-184.

[9]Baranova IN,Vishnyakova TG,Bocharov AV,et al.Serum amyloid A binding to CLA-1(CD36 and LIMPII analogous-1)mediates serum amyloid A protein-induced activation of ERK1/2 and p38 mitogen-activated protein kinases[J].J Biol Chem,2005,280(9)：8031-8040.

[10]Connolly M,Mullan RH,Mccormick J,et al.Acute-phase serum amyloid A regulates tumor necrosis factor alpha and matrix turnover and predicts disease progression in patients with inflammatory arthritis before and after biologic therapy[J].Arthritis Rheum,2012,64(4)：1035-1045.

[11]Wroblewski JM,Jahangiri A,Ji A,et al.Nascent HDL formation by hepatocytes is reduced by the concerted action of serum amyloid A and endothelial lipase[J].J Lipid Res,2011,52(12)：2255-2261.

[12]Agrawal A,Hammond DJ,Singh SK.Atherosclerosis-related functions of C-reactive protein[J].Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets,2010,10(4)：235-240.

[13]Zhang R,Zhou SJ,Li CJ,et al.C-reactive protein/oxidised low-density lipoprotein/beta2-glycoprotein I complex promotes atherosclerosis in diabetic BALB/c mice via p38mitogen-activated protein kinase signal pathway[J].Lipids Health Dis,2013,12(1)：42.

[14]Li C,Guo R,Lou J,et al.The transcription levels of ABCA1,ABCG1 and SR-BI are negatively associated with plasma CRP in Chinese populations with various risk factors for atherosclerosis[J].Inflammation,2012,35(5)：1641-1648.

[15] Zhang Y,Si Y,Yao S,et al.Celastrus orbiculatus Thunb.decreases athero-susceptibility in lipoproteins and the aorta of guinea pigs fed high fat diet[J].Lipids,2013,48(6)：619-631.

[16]Zuckerman SH,Panousis C,Evans G.TGF-beta reduced binding of high-density lipoproteins in murine macrophages and macrophage-derived foam cells[J].Atheroscle-rosis,2001,155(1)：79-85.

[17]Wang S,Miller B,Matthan NR,et al.Aortic cholesterol accumulation correlates with systemic inflammation but not hepatic and gonadal adipose tissue inflammation in low-density lipoprotein receptor null mice[J].Nutr Res,2013,33(12)：1072-1082.

[18]Leelahavanichkul A,Bocharov AV,Kurlander R,et al.Class B scavenger receptor types I and II and CD36 targeting improves sepsis survival and acute outcomes in mice[J].J Immunol,2012,188(6)：2749-2758.

[19]Liu X,Xiong SL,Yi GH.ABCA1,ABCG1,and SR-BI：Transit of HDL-associated sphingosine-1-phosphate[J].Clin Chim Acta,2012,413(3-4)：384-390.

[20]Ji A,Wroblewski J M,Cai L,et al.Nascent HDL formation in hepatocytes and role of ABCA1,ABCG1,and SRBI[J].J Lipid Res,2012,53(3)：446-455.

[21]Wang N.High-density lipoprotein extinguishes fire in fat[J].Circ Res,2013,112(10)：1304-1306.

[22]Umemoto T,Han CY,Mitra P,et al.Apolipoprotein AI and high-density lipoprotein have anti-inflammatory effects on adipocytes via cholesterol transporters：ATP-binding cassette A-1,ATP-binding cassette G-1,and scavenger receptor B-1[J].Circ Res,2013,112(10)：1345-1354.

[23]Khalil A,Berrougui H,Pawelec G,et al.Impairment of the ABCA1 and SR-BI-mediated cholesterol efflux pathways and HDL anti-inflammatory activity in Alzheimer's disease[J].Mech Ageing Dev,2012,133(1)：20-29.

[24]Liu X,Suo R,Xiong SL,et al.HDL drug carriers for targeted therapy[J].Clin Chim Acta,2013,415：94-100.

[25]Braun A,Trigatti BL,Post MJ,et al.Loss of SR-BI expression leads to the early onset of occlusive atherosclerotic coronary artery disease,spontaneous myocardial infarctions,severe cardiac dysfunction,and premature death in apolipoprotein E-deficient mice[J].Circ Res,2002,90(3)：270-276.

[26]Al-Jarallah A,Igdoura F,Zhang Y,et al.The effect of pomegranate extract on coronary artery atherosclerosis in SR-BI/APOE double knockout mice[J].Atherosclerosis,2013,228(1)：80-89.

[27]Cimmino G,Ibanez B,Vilahur G,et al.Up-regulation of reverse cholesterol transport key players and rescue from global inflammation by ApoA-I(Milano)[J].J Cell Mol Med,2009,13(9B)：3226-3235.

[28]Hu YW,Ma X,Huang JL,et al.Dihydrocapsaicin Attenuates Plaque Formation through a PPARgamma/LXRalpha Pathway in apoE Mice Fed a High-Fat/High-Cholesterol Diet[J].PLoS One,2013,8(6)：e66876.

[29]Fournier N,Tuloup-Minguez V,Pourci M L,et al.Fibrate treatment induced quantitative and qualitative HDL changes associated with an increase of SR-BI cholesterol efflux capacities in rabbits[J].Biochimie,2013,95(6)：1278-1287.

[30]Lu L,Liu H,Peng J,et al.Regulations of the key mediators in inflammation and atherosclerosis by aspirin in human macrophages[J].Lipids Health Dis,2010,9：16.

[31]常冠楠,徐新,張社兵.荷葉生物堿對THP-1單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞泡沫化及B類Ⅰ型清道夫受體表達(dá)的影響[J].中國動脈硬化雜志,2012,20(7)：611-615.