壽嵐 任躍忠

●綜 述

橋本甲狀腺炎的免疫學(xué)研究進(jìn)展

壽嵐 任躍忠

橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。1912年日本橋本首先報(bào)道本病。其特點(diǎn)是甲狀腺腫大，腺體內(nèi)有彌散性淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)纖維化和腺體萎縮伴腺泡的嗜酸性退行性變，臨床以甲狀腺功能低下為特征。本文就該病在與T淋巴細(xì)胞亞群免疫學(xué)相關(guān)的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制方面作一綜述如下。

1 T淋巴細(xì)胞亞群概述

根據(jù)免疫效應(yīng)功能，T淋巴細(xì)胞亞群分為以下三大類：（1）輔助性T細(xì)胞（Th）：Th在特異性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，人們根據(jù)其產(chǎn)生細(xì)胞因子的不同，把他分為兩個(gè)亞群：Th1亞群和Th2亞群；近年研究中發(fā)現(xiàn)一種特殊的產(chǎn)生白介素17（IL-17）的Th17，其具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。在一定條件下，表面定型的Th可轉(zhuǎn)換成其他類型的效應(yīng)細(xì)胞。（2）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cell，CTL/Tc）：一般指CD8+TCRαβT細(xì)胞，可分兩類：Tc1分泌的細(xì)胞因子與Th1相似；Tc2分泌的細(xì)胞因子與Th2相似；（3）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）一般表達(dá)CD4和CD25，作用多為負(fù)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。主要分為自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（natureTreg，nTreg）和適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（adaptiveorinducedTreg，iTreg）兩個(gè)亞群。

2 HT與Th1/Th2

Th1和Th2分型的依據(jù)是它們分泌不同的細(xì)胞因子，發(fā)揮不同的免疫學(xué)功能；Th1主要分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α等，作用與IFN-γ、IL-2等有關(guān)，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，在抗感染、清除細(xì)胞內(nèi)寄生的病原體，器官移植排斥反應(yīng)和自身免疫病的誘導(dǎo)過(guò)程中起重要作用。Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等，其效應(yīng)與IL-4的作用有關(guān)，主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，輔助抗體生成，在過(guò)敏反應(yīng)中起主導(dǎo)作用，增強(qiáng)對(duì)寄生蟲(chóng)的清除作用，使抗原特異的B細(xì)胞分泌IgG和IgE抗體[1]。Th1與Th2細(xì)胞因子具有交互調(diào)節(jié)作用，Th1/Th2的平衡即“免疫平衡”，是指特異性細(xì)胞免疫和特異性體液免疫之間的平衡。如上所述，Th1和Th2各有不同的防御功能。它們的正反饋機(jī)制對(duì)迅速放大機(jī)體的免疫功能，盡快有效地啟動(dòng)特異性免疫系統(tǒng)和消除病原體或抗原很有必要。然而，倘若免疫應(yīng)答的保護(hù)使命趨于完成。而機(jī)體沒(méi)有相應(yīng)的反向調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行有效的阻遏，則勢(shì)必會(huì)造成病理?yè)p傷，從而導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生。

目前認(rèn)為T(mén)h1型細(xì)胞因子所介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在橋本甲狀腺炎的發(fā)病中起主要作用[2-3]。HT患者血清中IFN-γ、IL-2、TNF-α的水平較健康對(duì)照組明顯增高，外周血淋巴細(xì)胞在刀豆素A的刺激下，其分泌的IL-2和TNF-α水平也明顯增加。表明Th1細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF-α）可能與慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎發(fā)病有關(guān)。IFN-γ對(duì)自身免疫性甲狀腺炎有促進(jìn)作用，IFN-γ一方面促進(jìn)甲狀腺內(nèi)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。另一方面促進(jìn)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活并釋放TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子以及氧自由基的產(chǎn)生，這些物質(zhì)可造成甲狀腺組織的破壞。

3 HT與CD4+CD25+Treg

CD4+CD25+Treg是“天然抑制細(xì)胞”，就其功能而言，具有免疫無(wú)能性和免疫抑制性兩大特性：前者表現(xiàn)為接受抗原刺激后，既不增生也不分泌IL-2等T細(xì)胞活化的現(xiàn)象；后者表現(xiàn)為能抑制其他的CD4+和CD8+T細(xì)胞亞群及B細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的分泌。CD4+CD25+Treg發(fā)揮免疫抑制作用的可能機(jī)制有：（1）通過(guò)分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等抑制性細(xì)胞因子和細(xì)胞接觸依賴的抑制途徑，抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能；（2）通過(guò)與效應(yīng)性T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-2或直接作用，抑制其增殖并促進(jìn)其無(wú)能；（3）通過(guò)表達(dá)顆粒酶、穿孔素區(qū)別性的殺傷或滅活效應(yīng)性T細(xì)胞；（4）誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞（antigenpresen tingcell，APC）向免疫耐受的方向發(fā)展。包括：CD4+CD25+Treg可通過(guò)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）信號(hào)途徑，誘導(dǎo)APC表達(dá)吲哚胺2，3二氧化酶（indoleamine 2，3 dioxygenae，IDO），使之成為一致性IDO+APC[4-5]；（5）CD4+CD25+Treg所分泌的抑制性細(xì)胞因子通過(guò)抑制IL-12、IL-4和干擾素IFN-γ的產(chǎn)生而影響Th1、Th2分化[6]；（6）Foxp3能夠直接與轉(zhuǎn)錄因子RORγτ結(jié)合而抑制RORγτ介導(dǎo)IL-17A mRNA的轉(zhuǎn)錄，從而影響Th17的功能[7]。

有研究報(bào)道[8]，HT患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中表達(dá)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)腫瘤壞死因子受體（GITR）的CD4+淋巴細(xì)胞比例較正常人群增加，同時(shí)Foxp3、IL-10、TGF-β等表達(dá)也增加。雖然發(fā)生炎癥的甲狀腺組織中表達(dá)Foxp3的CD4+CD25+Treg比例增加，但是對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的抑制能力下降，不能下調(diào)自身免疫反應(yīng)和組織破壞，提示HT患者中CD4+CD25+Treg的功能存在缺陷。Nakano等[9]發(fā)現(xiàn)，HT患者甲狀腺內(nèi)CD4+CD25+Treg數(shù)量較自身外周血中及正常對(duì)照組均降低，其中Fas介導(dǎo)的凋亡細(xì)胞比例較CD4+CD25+Treg明顯增加，說(shuō)明HT患者甲狀腺內(nèi)的CD4+CD25+Treg對(duì)凋亡的易感性增加，凋亡增加并導(dǎo)致其數(shù)目減少，從而引起免疫調(diào)節(jié)功能被抑制，自身反應(yīng)性T細(xì)胞被活化，最終導(dǎo)致HT的發(fā)生。Fountoulakis等[10]則研究發(fā)現(xiàn)HT患者外周血CD4+CD25+Treg比例雖無(wú)明顯變化，而CD4+CD25+highHLA-DR細(xì)胞的比率增加，認(rèn)為此現(xiàn)象可能是HT時(shí)Treg因試圖抑制自身免疫反應(yīng)性T細(xì)胞而產(chǎn)生的一種代償性反應(yīng)。以上研究結(jié)果顯示CD4+CD25+Treg的數(shù)量或（和）功能改變?cè)贖T發(fā)展機(jī)制中起著決定性作用，同時(shí)在維持自身免疫耐受過(guò)程中也起著不可或缺的作用。

4 HT與Th17

Th17是一種近年發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞亞群，此亞群細(xì)胞由IL-23誘導(dǎo)分化生成，分泌IL-17、IL-6、TNF-α，而不產(chǎn)生INF-γ和IL-4細(xì)胞因子[11]。IL-17可以誘導(dǎo)固有免疫炎癥細(xì)胞因子IL-17、急性反應(yīng)蛋白、前列腺素E2等表達(dá)，與炎癥因子TNF-α等呈協(xié)同效應(yīng)，放大其炎癥反應(yīng)；在自身免疫性疾病、慢性炎癥反應(yīng)、腫瘤和移植排斥等過(guò)程中發(fā)揮重要作用[12-13]。許多實(shí)驗(yàn)及臨床研究已經(jīng)證實(shí)Th17在自身免疫性疾病中具有重要調(diào)節(jié)作用，最直接的證據(jù)是將EAE患病小鼠的Th17被動(dòng)轉(zhuǎn)輸正常小鼠后，健康小鼠被誘導(dǎo)出嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）[14]。Th17代表一類不同于Th1和Th2的CD4+Th亞群。IL-17A作為T(mén)h17分泌的代表性因子，具有強(qiáng)烈的促炎作用：可以誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)和急性期反應(yīng)蛋白產(chǎn)生，引起紐織破壞[15]；和TNF-α有協(xié)同致炎作用，并可促進(jìn)一系列黏附分子表達(dá)[16]；參與中性粒細(xì)胞增殖、成熟和趨化，對(duì)T細(xì)胞活化起協(xié)同刺激作用。

Th17可能在HT的發(fā)病機(jī)制中起到了重要作用，其機(jī)制可能為：Th17被激活后分泌IL-17A、IL-17 F、IL-22、GM-CSF等多種促炎癥因子[17]，它們作用于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌多種炎癥因子，亦能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞與其它炎癥因子發(fā)生協(xié)同作用，增加致炎效應(yīng)。這些炎癥因子作用于甲狀腺組織細(xì)胞，誘發(fā)加重局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞逐漸被廣泛破壞。另有研究提示[18]：HT患者外周血Th17/Treg軸在甲狀腺功能正常期即已出現(xiàn)異常，且隨著疾病的進(jìn)展呈動(dòng)態(tài)變化的趨勢(shì)，在亞臨床甲狀腺功能減退組開(kāi)始出現(xiàn)一個(gè)質(zhì)的變化；進(jìn)一步相關(guān)分析顯示，Th17/Treg比值與TPOAb、TGAb均呈明顯正相關(guān)。因此推測(cè)，Th17/Treg比值的升高可能在甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生及其介導(dǎo)的T細(xì)胞異常免疫反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮作用，從而加重甲狀腺組織自身免疫損傷過(guò)程。

5 小結(jié)

HT是一種公認(rèn)的器官特異性自身免疫病，具有一定的遺傳傾向，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍未闡明。隨著科技的進(jìn)步，與HT相關(guān)的免疫學(xué)機(jī)制逐漸明確，有更多的T細(xì)胞家族被發(fā)現(xiàn)參與其疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。從以往的Th1細(xì)胞因子所介導(dǎo)的細(xì)胞免疫；到目前熱門(mén)的CD4+CD25+Treg的免疫抑制作用；以及近期的Th17、Th9等細(xì)胞亞群參與；給HT發(fā)病機(jī)制提供了新的依據(jù)；更重要的是，他們?yōu)镠T的治療提供了新的思路和方向。

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2013-07-16）

（本文編輯：田云鵬）

310009 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科

任躍忠，E-mail:renyuezhong@163.com