馮恩志 戴勝歸 楊生岳

低氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmomary artery hypertension, HPH)是臨床常見的病理生理過程，也是慢性阻塞性肺疾病、慢性肺心病、高原肺動脈高壓(高原心臟病)等多種心肺疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵病理環(huán)節(jié)。HPH的形成包括低氧性肺血管收縮反應(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV)和低氧性肺血管重塑(hypoxic pulmonary vascularstructure remodeling, HPSR)兩個主要發(fā)病環(huán)節(jié)。近年來，國內(nèi)外對HPH發(fā)病機制和治療的研究取得了較大進步，現(xiàn)就相關方面的研究進展作一綜述。

一、發(fā)病機制

1. 低氧誘導促有絲分裂因子(hypoxia-induced mitogenic factor, HIMF)：HIMF主要分布于支氣管上皮細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞、肺血管等，對肺組織具有特異性。HIMF是由低氧小鼠肺組織中分離出的一種分泌蛋白。急性缺氧首先出現(xiàn)的是HPV，而慢性缺氧時則形成HPSR。HPSR主要以肺小動脈壁細胞增殖、管壁增厚、細胞外基質(zhì)增多及管腔狹窄為特征，其中主要是肺動脈平滑肌細胞增殖和無肌性肺小動脈肌化[1]。在誘導的肺動脈高壓(pulmomary arterial hypertension, PAH)大鼠模型中使用發(fā)夾環(huán)RNA敲減HIMF，發(fā)現(xiàn)大鼠能部分阻斷慢性缺氧引起的平均肺動脈壓和肺血管阻力升高，改善右心室肥厚及血管重塑，表明HIMF在PAH形成中是極為重要的細胞因子樣生長因子[2]。HIMF在HPH形成中的作用機制比較復雜：①低氧誘導因子-2α(hypoxia inducible factor-2α, HIF-2α)是調(diào)控HIMF表達上游的重要物質(zhì)，HIMF與HIF-2α聯(lián)系緊密，并在低氧誘導的肺血管重塑中發(fā)揮核心作用[3]；②HIMF誘導Ca2+增加在肺血管平滑肌中具有特異性。HIMF在人的肺動脈平滑肌通過激活磷脂酰肌醇磷脂酶C(phospholipase C, PLC)-三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)和絡氨酸磷酸化依賴方式來刺激細胞內(nèi)Ca2+釋放。HIMF還能通過依賴Ca2+-S100A11途徑誘導平滑肌細胞遷移，而用siRNA敲減技術抑制S100A11表達能完全阻斷HIMF誘導的人肺動脈平滑肌細胞遷移[4-5]；③研究發(fā)現(xiàn)，HIMF在體外培養(yǎng)的大鼠肺組織中能明顯刺激血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、活性氧(reactive oxygen species, ROS)和基質(zhì)細胞衍生因子-1(stroma cell-derived factor-1, SDF-1)的生成，從而促進肺血管內(nèi)皮細胞增殖和血管重塑[3，6]；④HIMF能促進促炎癥反應和趨化現(xiàn)象的微環(huán)境形成，這些增加的生長因子和趨化因子能招募循環(huán)細胞，并可能導致肺血管重塑[7]，同時， HIMF在將骨髓源細胞招募到重塑的肺血管過程中也起重要作用[8]。

2. 細胞凋亡：在多細胞動物中，機體和器官的大小、形態(tài)及功能是通過細胞的生長、分裂及凋亡來精確調(diào)控的，這些過程由細胞外因子促使完成。細胞凋亡是一種重要的生理學過程，可引起肺動脈平滑肌細胞減少，從而降低肺動脈壓。肺動脈平滑肌細胞增殖增加，細胞凋亡減少可增加肺小動脈壁的厚度，使肺動脈管腔縮窄，肺血管阻力增加，肺動脈壓升高。細胞活性是在分子水平由一系列基因調(diào)控促凋亡和抗凋亡的信號來實現(xiàn)的。Bcl-2基因家族蛋白是目前已知在細胞凋亡中最重要的調(diào)控因子，其在細胞凋亡通路中起重要的調(diào)節(jié)作用。Bcl-2和Bax同屬于Bcl-2家族，Bcl-2是抑制細胞凋亡蛋白，Bax是促進細胞凋亡蛋白[9]。Bcl-2通過控制細胞核內(nèi)外物質(zhì)的運轉(zhuǎn)和抑制Ca2+釋放或阻斷細胞內(nèi)過氧化物的蓄積而起到抗凋亡作用，而Bax的作用是抑制Bcl-2的功能。Bax與Bcl-2在細胞中的比例決定是否發(fā)生凋亡，當Bax表達過量時，形成Bax-Bax同二聚體，誘導細胞凋亡；當Bcl-2表達過量時，形成Bcl-2異二聚體，則抑制細胞凋亡[10]。大鼠在低氧處理3周后，肺動脈內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的Bcl-2基因表達顯著增加，Bcl-2蛋白也增加，而Bax mRNA和蛋白表達稍微增加，Bcl-2的基因表達占優(yōu)勢。其機制可能是形成了Bax/Bcl-2異二聚體，從而抑制了細胞凋亡和促進細胞增殖[11]。這表明細胞凋亡與增殖失衡在HPH肺血管重塑中具有重要作用。

3. 轉(zhuǎn)化生長因子(transfoming growth factor,TGF)及其受體：TGF是一種多功能的細胞因子，它有5種類型即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4及TGF-β5。TGF既能刺激成纖維細胞增殖，并促進后者合成膠原蛋白、彈性蛋白等，導致肺血管生成，但又能抑制肺血管平滑肌增殖，所以它有促進和抑制細胞增殖的雙向作用。TGF-β1在早期HPH大鼠肺動脈平滑肌細胞中表達增強，說明TGF-β1可能在HPH發(fā)生發(fā)展過程中導致肺血管結(jié)構重塑和血管阻力的增加方面發(fā)揮著重要作用[12-13]。在野百合堿(monocrotaline, MCT)誘導的大鼠模型中，TGF-β能通過信號轉(zhuǎn)導改變血流動力學變化，導致肺血管結(jié)構重塑，而用TGF-β抑制劑卻能減弱這種作用[14]。

4. 相關基因

(1)磷酸酶基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN)：PTEN是在多種腫瘤細胞染色體的10q2位點發(fā)現(xiàn)的一個腫瘤抑制基因并命名為PTEN，又稱為多種進展期癌中突變基因(mutated in multiple advanced cancers-1, MMAC1)。研究表明，血管平滑肌細胞PTEN/Akt改變與平滑肌細胞增殖和內(nèi)膜形成有關[15]。PTEN可抑制病理性血管重塑，在去除血管平滑肌細胞內(nèi)的PTEN后，隨變異小鼠的心肺血管Akt的磷酸化，PTEN表達明顯下調(diào)。去除平滑肌細胞PTEN可導致平滑肌細胞增殖，血管重塑以及與PAH相一致的組織病理學改變。平滑肌細胞PTEN的降低可促使平滑肌祖細胞向平滑肌細胞分化遷移[16]。通過對磷酸化PTEN蛋白mRNA檢測，暴露于低氧環(huán)境下，特別是缺氧24 h后的大鼠，PTEN水平較正常組大鼠顯著升高。表明PTEN/Akt信號途徑在HPH發(fā)生中起重要作用[17]。

(2)生長終止同源盒基因(growth arrest-specific homeobox, Gax)：Gax是主要存在于心、肺血管系統(tǒng)同源異形盒基因，是調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞生物學行為的核轉(zhuǎn)錄因子基因之一，能抑制血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和癌細胞的增殖。在低氧條件下，肺動脈平滑肌細胞內(nèi)Gax基因表達下降，且隨著缺氧時間的延長，其在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上均呈逐漸下降的趨勢。研究表明，低氧在下調(diào)肺動脈平滑肌細胞中Gax mRNA基因及蛋白表達的同時，也可誘導肺動脈平滑肌細胞增殖，Gax基因表達下調(diào)與肺動脈平滑肌細胞增殖明顯相關，過表達則能抑制肺動脈平滑肌細胞的增殖[18-19]。Gax基因參與了血管平滑肌細胞的增殖是血管再狹窄發(fā)生的重要機制之一，肺動脈平滑肌細胞的增殖參與了HPH肺血管結(jié)構重塑的病理進程。

(3)骨形成蛋白Ⅱ型受體(bone morphogenetic protein type Ⅱreceptor，BMPRⅡ)基因：BMPRⅡ基因是TGF-β1受體超家族的，并具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性、能結(jié)合并磷酸化結(jié)合Ⅰ受體、觸發(fā)下游的Smads信號系統(tǒng)。其功能的發(fā)揮有賴于細胞和外環(huán)境的共同作用。當在低氧環(huán)境時，BMPRⅡ基因突變而導致轉(zhuǎn)錄過程提前終止，BMPRⅡ激酶結(jié)構異常能引起受體功能發(fā)生顯性失活效應，引發(fā)肺動脈平滑肌細胞增殖凋亡抵抗，從而導致PAH[20]。

(4)鈣調(diào)節(jié)蛋白(calponin)基因：calponin是一種平滑肌鈣結(jié)合蛋白，有抑制平滑肌收縮、參與細胞信號傳導和維持細胞骨架等的作用。其過表達能抑制多種細胞增殖，表達不足或缺失可促進細胞增殖。實驗證明，PAH小鼠平滑肌細胞中calponin明顯下降，表明其抑制細胞增殖的能力降低[13]。Tada[21]等研究發(fā)現(xiàn)，HPH患者肺動脈平滑肌細胞中calponin表達下調(diào)。對PAH轉(zhuǎn)基因小鼠研究也發(fā)現(xiàn)calponin表達下降，并認為calponin基因下調(diào)是轉(zhuǎn)基因PAH小鼠體內(nèi)骨形成蛋白信號途徑的改變所引起。

5. 水通道蛋白-1(aquaporin-1, AQP-1)：AQP-1是一種具有高度選擇性水通道特異性蛋白質(zhì)，它的作用是高度選擇細胞代謝過程中所需水分子的跨膜轉(zhuǎn)運。許多疾病可能與AQP-1的功能異?；蛘{(diào)節(jié)失控有關。AQP-1主要定位于肺泡周圍血管內(nèi)皮的血液側(cè)的水分子通道，清除血管周圍組織的水分子。有研究發(fā)現(xiàn)，AQP-1與血管緊張素Ⅱ協(xié)同有促進毛細血管增生作用[22]。實驗發(fā)現(xiàn)大鼠肺毛細血管內(nèi)皮細胞中AQP-1隨著高原低氧時間的延長和肺動脈壓的增高其表達逐漸升高[23]。但其表達增高的機制和在HPH形成過程中所發(fā)揮的作用尚不清楚，有待深入研究。

6. 炎癥：炎癥浸潤、自身抗體、促炎癥因子等可直接引起肺血管重塑。炎癥細胞主要浸潤血管外膜，以淋巴細胞浸潤為主，尤其是CD8+ T細胞。血管慢性炎癥最終可導致肺血管重塑，其嚴重程度與管壁厚度正相關。內(nèi)皮細胞損傷是血管炎癥病理改變的關鍵性啟動環(huán)節(jié)，在低氧或有害因素刺激下，血管內(nèi)皮細胞表達一些特殊的蛋白質(zhì)和標記物，如表皮細胞黏附分子-1、TGF受體、E-選擇素、組織因子等，啟動了內(nèi)皮損傷過程。內(nèi)皮損傷后血管內(nèi)皮屏障受損，循環(huán)中的炎癥介質(zhì)和一些生長因子可直接作用于血管壁，同時，一些外界因素如血管內(nèi)皮在低氧時可加速血管結(jié)構和功能的改變，最終導致PAH[24]。PAH患者循環(huán)和肺組織中的細胞因子(包括單核細胞趨化因子-1、白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-a、血小板衍生生長因子-A、C-反應蛋白及巨噬細胞炎癥蛋白等)的合成與表達均顯著增加，提示這些細胞因子和炎癥介質(zhì)可能參與了HPH的形成并與其嚴重程度相關[25-26]。

7. RhoA/Rho激酶信號通路：Rho家族GTP是Ras單體GTP酶超家族的一員，RhoA通過激活下游靶分子-Rho激酶調(diào)節(jié)細胞的收縮、黏附、遷移、增殖、凋亡、基因表達等多種生物學行為和功能。近年研究表明，RhoA/Rho激酶信號通路在COPD引起的PAH中發(fā)揮重要作用。慢性低氧可通過RhoA/Rho激酶途徑改變內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1) 收縮的血管機制，與ET-1作用機制類似。在HPH時，5-羥色胺縮血管的作用可能部分是由于激活了RhoA/Rho激酶信號通路實現(xiàn)的[27]。目前已經(jīng)觀察到阻斷RhoA/Rho激酶信號通路可以降低HPH的嚴重程度。

8. 蛋白激酶Ca(protein kinases Ca, PKCa)：PKCa是屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，是一種重要的信號分子。體外實驗表明，PKCa表達在肺動脈平滑肌細胞上，且PKCa對低氧環(huán)境中平滑肌細胞的增殖和HPH的形成及發(fā)展起著至關重要的作用。最近研究證實，PKCa蛋白表達的下調(diào)參與了慢性低氧誘導的大鼠PAH的發(fā)生和發(fā)展[28]。

二、治療

1. 長期氧療：PAH是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)常見的合并癥，且為病死率升高的主要因素，長期氧療可否降低其肺動脈壓尚不清楚，但臨床研究結(jié)果表明，雖然氧療未能使PAH降至正常，但氧療確實可以延緩肺動脈壓繼續(xù)升高[29]。

2. 他汀類藥物：他汀類藥物為3羥基3甲基戊二酰胺酶A還原酶抑制劑，包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀等。此類藥物除降血脂作用外，近年研究發(fā)現(xiàn)它們還有改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抗增殖、誘導細胞凋亡等“多效性作用”。辛伐他汀可顯著抑制血小板源性生長因子誘導的肺血管平滑肌細胞的DNA合成，減少血管平滑肌細胞增殖，使肺血管重塑得到抑制或改善，同時可通過下調(diào)內(nèi)皮細胞生長因子或其受體的表達而發(fā)揮抑制血管內(nèi)皮細胞增殖，減輕低氧誘導的大鼠肺血管重塑。在有PAH的COPD患者中，辛伐他汀還可通過抑制炎癥細胞侵潤而發(fā)揮降低肺動脈壓的作用[30-31]。氟伐他汀可抑制caveolin-1的表達下調(diào)，預防大鼠PAH的形成[32]。

3. 前列環(huán)素(PGIS)類：此類物質(zhì)能擴張肺循環(huán)和體循環(huán)，抑制血小板聚集，抑制平滑肌細胞遷移及增殖，延緩肺血管結(jié)構重塑，抑制ET合成與分泌等。目前臨床應用的PGIS有靜脈注射的依前列醇、皮下注射的曲前列環(huán)素、口服制劑貝前列環(huán)素、吸入的伊前列環(huán)素等。研究證實，PGIS類能增加6 min 步行距離，改善血流動力學及延長生存期[33-34]。此類藥物與5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type-5, PDE-5)抑制劑聯(lián)合治療能發(fā)揮協(xié)同作用。目前與PGIS基因治療有關的研究正成為PAH治療的熱點。

4. 磷酸二脂酶(phosphodiesterase, PDE)抑制劑：PDE可使前列環(huán)素通道的第二信使cGMP失活。西地那非是一種高選擇性的PDE-5抑制劑，可阻止cGMP的降解從而增加其舒張作用，并降低肺動脈壓和改善血流動力學[35]。西地那非對動脈性PAH的治療作用已得到肯定，但在HPH中的治療價值正在進一步研究。

5. 中藥

(1)紅景天及葛根素：紅景天化學成分主要有酚類、黃酮及二者的苷類。藥理研究證實，紅景天苷可抑制缺氧條件下大鼠肺動脈平滑肌細胞增殖和DNA合成，其作用機制可能與抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、TGF-β的表達，促進NO的表達以及抑制肺動脈平滑肌細胞內(nèi)Ca2+有關。葛根素主要成分為8-β-D葡萄吡喃糖和7-二羥基異黃酮。高原慢性肺心病PAH患者經(jīng)紅景天治療后，血液中具有促進細胞增殖和血管生成作用的堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast grnth factor, bFGF)及平均肺動脈壓均顯著下降；葛根素治療后縮血管因子ET-1顯著降低，而擴血管因子NO顯著升高[36-37]。說明紅景天可能通過抑制bFGF的表達，葛根素通過抑制ET-1和促進NO的表達，從而發(fā)揮降低HPH的作用。

(2)川芎嗪：川芎嗪是川芎的有效成分。我們對高原慢性肺心病PAH患者初步研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能通過抑制ET-1和促進NO的表達，降低肺動脈高壓，改善心肺功能[38]。

三、總結(jié)與展望

在HPH的形成過程中，因影響因素眾多，且它們的交互作用，形成了一種復雜的網(wǎng)絡關系。國內(nèi)外的研究大多集中于低氧動物模型，側(cè)重分析各種因子的變化、血管再生和重塑、動脈狹窄、低氧誘導、細胞增殖等。在治療上目前主要有氧療、他汀類、前列環(huán)素類、內(nèi)皮素拮抗劑、PDE抑制劑等。近年來，雖然對HPH在病理生理學和分子生物學方面研究取得了較大進展，使其藥物治療也有了很大發(fā)展，但目前尚未能明確哪種或哪些細胞因子或炎癥介質(zhì)在其發(fā)病過程中發(fā)揮主導作用，治療藥物也未有突破性進展。相信隨著對HPH的發(fā)生機制和藥物作用機制的進一步深入研究和認識，對新藥不斷研發(fā)和聯(lián)合治療研究，治療HPH的藥物一定會取得突破性進展，將會進一步造福于PAH患者。

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