魯學(xué)明

例1患者，男，28歲。因疲乏、納差3周加重伴皮膚黃染5 d，神志不清0.5 d，于2012年1月17日入院?；颊哂?011年11月23日因右側(cè)胸痛伴盜汗2周第一次住我科治療。診斷為：繼發(fā)性肺結(jié)核(右上中肺)、涂陰、初治、結(jié)核性胸膜炎(右側(cè))。給予2HRZE/10HRE抗結(jié)核治療?；颊哂?011年12月8日出院，轉(zhuǎn)診至疾病預(yù)防控制中心結(jié)防科門診繼續(xù)治療?；颊哂?011年12月30日因疲乏、消化道癥狀至結(jié)防科門診檢查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)202 U/L(正常值0～40 U/L)，停止服用抗結(jié)核藥物，并加用九味肝泰膠囊(具體用法用量不詳)等藥物進(jìn)行護(hù)肝治療。癥狀逐漸緩解后于2012年1月9日復(fù)查，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常，患者繼續(xù)采用HRZE方案治療。2 d后患者再次出現(xiàn)疲乏、納差等癥狀?；颊呖菇Y(jié)核治療期間無酗酒史及應(yīng)用其他肝毒性藥物史。既往無病毒性肝炎、酒精性肝炎及淤膽型肝炎等肝膽疾病史，無過敏性疾病史。入我院進(jìn)行體格檢查：嗜睡，撲翼樣震顫(+)，皮膚鞏膜黃染，注射部位淤斑、肝界縮小，肝區(qū)叩診有疼痛感。檢查肝功能：ALT 229 U/L(正常值0～40 U/L)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)227 U/L(正常值0～42 U/L)、膽堿酯酶(CHE)3400 U/L(正常值4500～5400 U/L)、總膽紅素(TBIL)314 μmol/L(正常值3.4～17.1 μmol/L)、結(jié)合膽紅素(CB)121 μmol/L(正常值0～6.8 μmol/L)、白蛋白(ALB)32.7 g/L(正常值35～48 g/L)；凝血酶原時(shí)間(PT)25.1 s、部分凝血酶原時(shí)間(APTT)82 s；甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標(biāo)志物檢查均陰性；自身抗體檢查：抗線粒體抗體(AMA-M2)、抗肝腎微粒體抗體-1(LKM-1)、抗肝細(xì)胞漿1型抗體(LC-1)等均陰性。肝臟彩色超聲檢查：肝葉縮小，肝內(nèi)回聲粗糙，血流量較少；肝穿刺活檢病理報(bào)告可見肝細(xì)胞壞死，壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，無明顯肝細(xì)胞再生。入我院診斷：藥物性肝損傷，亞急性重型肝炎合并肝性腦病(Ⅱ期)。入院后即停止使用抗結(jié)核藥物，給予復(fù)方甘草酸苷(80 mg，靜脈滴注，1次/d)、還原型谷胱甘肽(1.5 g，靜脈滴注，1次/d)、地塞米松(10 mg，靜脈注射，1次/d)等藥物護(hù)肝、抗過敏及對(duì)癥支持治療，及人工肝血漿置換等治療。由于病情進(jìn)行性加重，患者于2012年1月22日死亡。

例2患者，男，64歲。因乏力、腹脹、食欲減退及尿黃15 d，神志不清2 d，于2011年5月4日入我院?；颊哂?011年2月15日因咳嗽、咯痰1個(gè)月第一次住我科治療，診斷為：繼發(fā)性肺結(jié)核，右肺涂陽，初治，給予2HRZE/4HR抗結(jié)核治療。患者依從性差，出院后多次電話隨訪均未回醫(yī)院復(fù)診，自行購買抗結(jié)核藥物治療?；颊咂鸩∏昂鬅o酗酒史及應(yīng)用其他肝毒性藥物史，既往無病毒性肝炎、酒精性肝炎等肝臟病史。2011年5月4日入我院進(jìn)行體格檢查：神志不清、昏睡狀態(tài)，撲翼樣震顫(+)，皮膚鞏膜黃染，腹膨脹隆起，腹部壓痛、反跳痛，肝界縮小，肝區(qū)叩診有疼痛感，有移動(dòng)性濁音。入院檢查肝功能：ALT 1100 U/L、AST 1108 U/L、CHE 2640 U/L、TBIL 344 μmol/L、CB 133 μmol/L、ALB 28.7 g/L；PT 32.9 s、APTT 63.2 s；凝血酶原活動(dòng)度36.1%，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標(biāo)志物檢測均陰性。入院診斷：藥物性肝損傷，亞急性重型肝炎合并肝性腦病(Ⅲ期)，原發(fā)性腹膜炎。入院后給予護(hù)肝及對(duì)癥支持等治療，病情進(jìn)行性加重于2012年5月8日死亡。

討 論

抗結(jié)核藥物性肝損傷是指抗結(jié)核藥物經(jīng)消化道或靜脈等途徑進(jìn)入人體后，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的超敏反應(yīng)所致的病理過程。不同國家報(bào)告的抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生率從2.0%～30.0%不等，我國的抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生率較高，為8%～30%?？菇Y(jié)核藥物導(dǎo)致的急性藥物性肝損傷如能及時(shí)診斷、及時(shí)停藥，輔以必要的護(hù)肝治療，預(yù)后多數(shù)良好，但其中仍有0.4%～1.5%的患者因嚴(yán)重肝損傷而死亡[1]。

上述2例死亡患者均為男性、繼發(fā)性肺結(jié)核、初治患者，既往均無病毒性及酒精性肝病等病史，其抗結(jié)核藥物性肝損傷均發(fā)生在強(qiáng)化期，HRZE四聯(lián)抗結(jié)核治療期間。其中第1例患者在肝功能恢復(fù)正常后繼續(xù)抗結(jié)核治療僅7 d，臨床即出現(xiàn)膽酶分離、凝血酶原時(shí)間顯著延長、肝葉縮小、肝性腦病等狀況，極短時(shí)間內(nèi)肝細(xì)胞大量壞死。其發(fā)生機(jī)制可能為免疫介導(dǎo)的肝損傷，即藥物進(jìn)入體內(nèi)后，與蛋白質(zhì)載體結(jié)合形成抗原，刺激免疫靶細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)抗體，當(dāng)藥物再次進(jìn)入機(jī)體后與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，并吸附在肝細(xì)胞膜上，通過補(bǔ)體介導(dǎo)及細(xì)胞毒等機(jī)制導(dǎo)致肝臟的免疫病理損傷[2]。其中第2例患者為老年男性，抗結(jié)核治療期間未遵醫(yī)囑定期復(fù)診，出現(xiàn)臨床癥狀后未及時(shí)停用抗結(jié)核藥物，亦未及時(shí)進(jìn)行護(hù)肝等對(duì)癥處理。分析上述2例患者，其死亡原因均為抗結(jié)核藥物性肝損傷、亞急性重型肝炎、肝功能衰竭。

以上2例患者提示臨床工作者：(1)在抗結(jié)核治療期間，尤其是強(qiáng)化期及應(yīng)用含HRZ的治療方案時(shí)，應(yīng)每2～4周定期檢測肝功能[包括堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、PT、CHE等]，老年人、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性及合并其他基礎(chǔ)肝臟疾病者，更應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能；同時(shí)在合并其他疾病需治療時(shí)，應(yīng)盡量避免應(yīng)用肝毒性藥物，如乙酰氨基酚、紅霉素等；另外出現(xiàn)疲乏、消化道等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)復(fù)診，及時(shí)檢測肝功能。(2)抗結(jié)核治療期間，可應(yīng)用還原型谷胱甘肽或葡醛內(nèi)酯等藥物輔助護(hù)肝治療，以增強(qiáng)肝臟的合成及解毒功能，穩(wěn)定機(jī)體氧化還原系統(tǒng)，保護(hù)肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定等。(3)出現(xiàn)肝功能損傷，當(dāng)ALT>8倍正常值上限(ULN)或>5倍ULN持續(xù)2周、或>3倍ULN同時(shí)伴有膽紅素>2倍ULN、凝血酶原時(shí)間延長(>1.5倍ULN)時(shí)應(yīng)及時(shí)停用HRZ等肝毒性藥物[3]，改用氨基糖苷類及氟喹諾酮類藥物進(jìn)行抗結(jié)核治療，并加用還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷、多烯磷酯酰膽堿等藥物加強(qiáng)護(hù)肝治療，促進(jìn)體內(nèi)肝毒性藥物的排泄和清除，及受損肝細(xì)胞的修復(fù)與再生。(4)當(dāng)肝功能恢復(fù)正常需繼續(xù)規(guī)范抗結(jié)核治療時(shí)，應(yīng)高度謹(jǐn)慎?？芍鹨辉囉每菇Y(jié)核藥物，應(yīng)用5～7 d后如有肝損傷反應(yīng)，則該藥為導(dǎo)致肝損傷的藥物；如無肝損傷反應(yīng)，則試用另一種藥物。需注意的是利福平導(dǎo)致肝損傷時(shí)，停用后肝功能恢復(fù)，第二次再用往往會(huì)發(fā)生比第一次更嚴(yán)重的肝損傷，甚至導(dǎo)致患者死亡，因此原則上禁止利福平做激惹試驗(yàn)。此時(shí)可在患者超敏反應(yīng)完全緩解后，從微量開始試用利福噴丁等其他利福霉素類藥物(此時(shí)也需慎重，密切監(jiān)測肝功能)，因此類藥物抗結(jié)核分枝桿菌活性比利福平更強(qiáng)，肝毒性更低，且無明顯交叉過敏反應(yīng)等[4]。

[1] 肖和平，顧瑾．抗結(jié)核藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn)．中國防癆雜志，2013，35(7)：485-487.

[2] 顧長海，王宇明．肝功能衰竭．北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：202-206.

[3] 王吉耀．內(nèi)科學(xué)．2版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：507-511.

[4] 唐神結(jié)，高文．臨床結(jié)核病學(xué)．北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：174-176.