李朝霞，趙性泉

自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH），是常見的腦血管疾病之一，其發(fā)病率在不同國家和地區(qū)有較大差異，總體發(fā)病率為每年（6～10）/10萬人，占卒中的3%～5%，且在卒中導(dǎo)致死亡中占7%[1]。從兒童到老年人不同年齡階段均可發(fā)生SAH，且隨著年齡的增長，發(fā)生率逐漸升高。盡管藥物及外科治療技術(shù)逐漸改進(jìn)，但SAH的死亡率仍高達(dá)30%～50%。且存活的患者中，33%需要長期生活照顧，致殘率高[1]。由于傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，SAH后4～10 d出現(xiàn)的大血管痙攣是死亡及致殘的主要原因，因此過去數(shù)十年中的許多研究都集中在限制大血管收縮以改善SAH患者預(yù)后方面。然而，最近一項(xiàng)大型的研究[2]發(fā)現(xiàn)，一種新的內(nèi)皮素受體拮抗劑——clazosentan——能夠降低血管痙攣達(dá)65%，但并沒有改善患者3個(gè)月的神經(jīng)功能預(yù)后。臨床前的動物實(shí)驗(yàn)研究[3]也發(fā)現(xiàn)血管痙攣與神經(jīng)功能預(yù)后之間并無相關(guān)性。這些結(jié)果對遲發(fā)性血管痙攣是SAH腦損傷的唯一因素這一觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)，提示可能存在其他需要評估的腦損傷機(jī)制。

最近幾年國外有研究者提出了早期腦損傷（early brain injury，EBI）這一概念，它指的是SAH發(fā)生后72 h內(nèi)出現(xiàn)的全腦的直接損傷[4]。EBI是一個(gè)路徑復(fù)雜、預(yù)后復(fù)雜的事件，是正常生理失調(diào)的結(jié)果，包括：顱內(nèi)壓增高、腦血流量下降以及血腫流入蛛網(wǎng)膜下腔后對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接毒性反應(yīng)。這些反應(yīng)導(dǎo)致了早期腦水腫、氧化應(yīng)激、凋亡以及腦梗死的發(fā)展[5]，并可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)死亡或者嚴(yán)重殘疾。因此，EBI的研究在SAH患者的治療、預(yù)防中具有很大的潛力。然而，目前對EBI的研究僅局限于動物模型上，仍需更多的臨床試驗(yàn)支持，為此本文薈萃了國外有關(guān)SAH后早期腦損傷的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)了EBI的發(fā)病機(jī)制，以期為今后開展更多的有關(guān)SAH的EBI研究提供理論基礎(chǔ)。

1 機(jī)械性損傷

動脈瘤破裂后腦組織的第一步損傷是機(jī)械性的。血腫觸發(fā)破裂動脈瘤的血管收縮，同時(shí)充盈在蛛網(wǎng)膜下腔的血腫壓迫血管。顱內(nèi)壓可突然增高至20 cmH2O以上來阻止進(jìn)一步出血，但同時(shí)也壓迫腦動脈及腦組織[6]。血腫擴(kuò)散于蛛網(wǎng)膜下腔，流入分支動脈，包圍傳導(dǎo)動脈分支。血腫在擴(kuò)散于蛛網(wǎng)膜下腔的過程中，機(jī)械地轉(zhuǎn)移至鄰近動脈瘤的血管，并導(dǎo)致周圍血管痙攣。在發(fā)病的過程中，蛛網(wǎng)膜下腔血腫激發(fā)了早期腦損傷及延遲性血管痙攣[6]。

2 顱內(nèi)壓增高、腦灌注壓降低及腦血流量下降

顱內(nèi)動脈瘤破裂后最直接的影響是顱內(nèi)壓增高，并且顱內(nèi)壓水平在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到動脈壓水平導(dǎo)致循環(huán)抑制[7]。盡管顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）增高的機(jī)制尚不清楚，但是可能與出血后容量增加（Monro-Kellie假說）、血管神經(jīng)麻痹、遠(yuǎn)端腦血管擴(kuò)張，以及腦脊液循環(huán)受阻相關(guān)[4，6-7]。在動物及臨床研究[6]中發(fā)現(xiàn)，SAH后腦灌注壓（cerebralperfusion pressure，CPP）明顯降低。ICP升高及CPP下降導(dǎo)致短暫無血流進(jìn)而引起腦血流量（cerebral blood flow，CBF）下降。三者的共同作用導(dǎo)致早期全腦缺血，這種缺氧狀態(tài)導(dǎo)致神經(jīng)元的能量喪失，從而引發(fā)細(xì)胞水腫的級聯(lián)效應(yīng)及血腦屏障細(xì)胞凋亡與壞死的發(fā)生，從而加重腦水腫。腦水腫的增加促使顱內(nèi)壓升高，腦血流量降低，加重腦缺血，使內(nèi)皮細(xì)胞的損傷進(jìn)一步惡化，引起血管的收縮再次加重腦水腫，降低腦血流量，如此反復(fù)惡性循環(huán)[4，7]。

3 血管病變

目前的研究顯示，SAH后急性期可能通過一氧化氮/一氧化氮合酶途徑、血管收縮因子等因素引起血管內(nèi)膜重塑及細(xì)胞死亡，進(jìn)而導(dǎo)致血管病變，引起腦損傷[6，8-12]。

3.1 一氧化氮/一氧化氮合酶途徑 一氧化氮/一氧化氮合酶（nitric oxide/nitric oxide synthase，NO/NOS）途徑在血流動力學(xué)的調(diào)節(jié)中起到重要的作用。NO通過擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集及白細(xì)胞黏附至血管內(nèi)膜而調(diào)節(jié)CBF及血壓。SAH后，腦NO水平下降，CBF下降，腦血管收縮，血小板聚集及中性粒細(xì)胞黏附至血管內(nèi)膜。同時(shí)NO作為自由基以及過氧基的一種形式（強(qiáng)自由基）能夠侵襲細(xì)胞內(nèi)膜，引起線粒體、血管內(nèi)膜、平滑肌細(xì)胞損傷并激活細(xì)胞死亡，進(jìn)而引起腦損傷[6，8]。

3.2 內(nèi)皮素-1 內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）是SAH早期炎性反應(yīng)及缺血反應(yīng)時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞與白細(xì)胞釋放的一種潛在血管收縮劑。許多研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[6，9-11]，SAH后數(shù)分鐘內(nèi)血清及血漿中ET-1水平增高，其受體的表達(dá)在24～48 h內(nèi)增加；ET-1可使血管長時(shí)間持續(xù)收縮；它在腦NO下降時(shí)水平增加，從而引發(fā)持續(xù)收縮并使血管壁產(chǎn)生退行性形態(tài)學(xué)改變。

3.3 微血管收縮 SAH后可出現(xiàn)應(yīng)激性腦血管收縮。以前的研究只關(guān)注大血管痙攣，而忽略了小血管的情況。2011年Sehba等[6]證實(shí)72 h內(nèi)進(jìn)行外科手術(shù)治療的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者會發(fā)生小血管的收縮。SAH后小血管可能經(jīng)歷血管收縮、內(nèi)膜重塑、基底膜破壞、凝血酶Ⅳ降解、血管通透性增加及細(xì)胞死亡途徑激活等一系列過程，最終引起血管病變。這些病變會進(jìn)一步破壞血腦屏障[6，12]。

4 細(xì)胞凋亡及壞死

SAH后引起的全腦缺血、腦水腫、氧化應(yīng)激反應(yīng)和免疫炎性反應(yīng)等會導(dǎo)致廣泛的細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡主要發(fā)生在位于鄰近血流附近的海馬及基底皮層的神經(jīng)元組織。神經(jīng)元細(xì)胞死亡導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫，進(jìn)而發(fā)展為早期腦損傷。同時(shí)由于血管內(nèi)皮細(xì)胞因子的凋亡增加了血腦屏障通透性，而后者的破壞進(jìn)一步導(dǎo)致血管源性腦水腫[13]。

目前有很多SAH相關(guān)性的凋亡途徑：死亡受體途徑、依賴或不依賴caspase途徑以及線粒體途徑[4]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)依賴性的caspase級聯(lián)效應(yīng)可能與缺血明顯相關(guān)，而非依賴性的caspase級聯(lián)效應(yīng)與神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的凋亡聯(lián)系更大。目前認(rèn)為死亡受體/p53途徑是EBI中最重要的途徑，一旦啟動，所有的級聯(lián)效應(yīng)能夠在各蛋白間廣泛聯(lián)系[4]。細(xì)胞色素c是位于線粒體膜間隙中的轉(zhuǎn)錄蛋白。在凋亡時(shí)，細(xì)胞色素c從線粒體膜釋放，形成凋亡體細(xì)胞色素c/Apaf-1復(fù)合物，進(jìn)而結(jié)合和裂解細(xì)胞凋亡蛋白酶原9，它激活下行細(xì)胞凋亡蛋白級聯(lián)效應(yīng)。細(xì)胞色素c的釋放主要通過Bcl-2家族介導(dǎo)，但它反過來受P53控制[4]。此外，在小鼠模型的研究[14]中發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）在海馬神經(jīng)元的凋亡中起了重要作用。凋亡及壞死途徑經(jīng)常同時(shí)發(fā)生，凋亡被認(rèn)為是一種能量依賴過程，而壞死則不然。因此，細(xì)胞發(fā)展為凋亡還是壞死，取決于早期損傷的程度，如果損傷嚴(yán)重，耗能迅速，則導(dǎo)致壞死。但壞死并不是SAH的主要因素，目前主要在脈管系統(tǒng)及腦室循環(huán)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)有壞死的存在。大血管，尤其是平滑肌細(xì)胞層，?？梢妷乃兰?xì)胞，它們可能與血管痙攣相關(guān)[4]。另外，腦室循環(huán)區(qū)域（主管細(xì)胞液及電解質(zhì)平衡）的壞死可能造成電解質(zhì)紊亂及細(xì)胞水腫[4]。

5 血腦屏障破壞及腦水腫

許多細(xì)胞內(nèi)的二級信號級聯(lián)效應(yīng)預(yù)示著血腦屏障破壞的凋亡信號啟動。SAH后，降解血腦屏障基底膜的Ⅳ型膠原增加、血管內(nèi)皮生長因子增加、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡信號啟動，導(dǎo)致了血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的裂解及通透性增加[7]。腦水腫是BBB破壞的直接結(jié)果。Cahill等[4]發(fā)現(xiàn)，8%的患者入院計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）時(shí)發(fā)現(xiàn)有全腦水腫，另外有12%的患者在發(fā)病的最初6 d內(nèi)進(jìn)展為明顯的腦水腫。

SAH后腦水腫包括血管源性腦水腫及細(xì)胞毒性腦水腫。血管源性水腫在上文已經(jīng)提過，它是指血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管周圍膠質(zhì)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致血液從血管內(nèi)膜流向腦組織，是BBB破壞的直接結(jié)果。SAH后ICP的增加引起CBF降低，從而導(dǎo)致全腦缺血，引起Na+/K+泵的衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫明顯增加[4]。另外，水?dāng)z入過多、急性鈉鹽損耗或者抗利尿激素分泌不當(dāng)造成全身低滲也是導(dǎo)致細(xì)胞毒性腦水腫的重要原因[15]。

6 氧化應(yīng)激反應(yīng)

SAH后，蛛網(wǎng)膜下腔血腫快速分布至全腦，數(shù)小時(shí)內(nèi)滲透入皮質(zhì)深層。紅細(xì)胞裂解產(chǎn)生大量血紅蛋白，血紅蛋白侵入鄰近組織引起血紅蛋白超負(fù)荷。研究發(fā)現(xiàn)[16]，SAH后血紅素氧化酶-1明顯增加。血紅素在大腦內(nèi)通過血紅素氧化酶-1的作用降解為NO、膽綠素及鐵離子。同時(shí)由于SAH后酸堿度下降或腦細(xì)胞外液中電解質(zhì)離子紊亂，加重了轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，Tf）或鐵蛋白轉(zhuǎn)換為Fe2+，鐵離子含量明顯增加。同時(shí)SAH后，由于超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SODs）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx）以及過氧化氫酶等腦組織中重要的酶清除劑下調(diào)或調(diào)節(jié)機(jī)制改變而導(dǎo)致抗氧化能力降低。SAH的全腦缺血導(dǎo)致電子傳遞鏈的缺血性中斷及血紅蛋白自我氧化自由基的級聯(lián)產(chǎn)生，導(dǎo)致大量的氧離子（O2-）及過氧化氫（H2O2）產(chǎn)生[7，16]。高濃度的Fe2+和Fe3+可以與H2O2及O2-結(jié)合，通過Fenton型Haber-Weis反應(yīng)，形成羥自由基（OH-）。羥自由基是活性氧中毒性最強(qiáng)的一種，直接損傷神經(jīng)血管單元（內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞）；通過促進(jìn)脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)分解及脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）破壞損害神經(jīng)元，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮細(xì)胞受損及BBB破壞，導(dǎo)致血管性水腫增加及ICP增高，引起更嚴(yán)重的腦損傷、早期的神經(jīng)功能惡化及興奮性毒性[7，16-17]。

另外，DNA易受到氧化應(yīng)激影響，SAH后鐵離子濃度增高及大量的神經(jīng)元膜脂質(zhì)氧化，增加了有毒羥自由基的產(chǎn)生，而且SAH后本身O2-產(chǎn)物也會增加，進(jìn)一步損傷DNA，引起血管壁炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和BBB破壞等病理學(xué)改變，從而引發(fā)EBI。去鐵胺（deferoxamine，DFX）不僅可以通過中斷氧化還原活性鐵，有效地減少羥自由基的形成及氧化應(yīng)激，而且還能通過刺激環(huán)氧化酶發(fā)揮炎癥過程中的調(diào)節(jié)作用，減少DNA的氧化損傷及神經(jīng)元細(xì)胞死亡，這可能成為SAH的潛在治療目標(biāo)[16，18]。有關(guān)血紅素氧化酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的研究也發(fā)現(xiàn)，HO-1的誘導(dǎo)能夠控制box-1的易位及細(xì)胞外分泌，后者在腦炎性反應(yīng)過程中有重要作用，它們的下調(diào)可引起卒中模型的梗死面積減少[19-20]?；钚匝趸锿ㄟ^改變細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB及活化蛋白-1。炎性過程、腫瘤壞死因子-α上調(diào)或核因子κB上調(diào)可誘發(fā)血紅素氧化酶的表達(dá)。因此，對HO-1的控制可能也會減輕EBI，但有關(guān)這方面的研究很少。

7 炎性反應(yīng)

許多的研究[6-7]數(shù)據(jù)支持SAH后早期炎性級聯(lián)反應(yīng)的激活。SAH后最重要的炎性反應(yīng)及損傷相關(guān)因子包括黏附分子、細(xì)胞因子、白細(xì)胞以及補(bǔ)體。其中對炎性反應(yīng)中白細(xì)胞遷移及表達(dá)最重要的是黏附分子：血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）、細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）以及E選擇素。在SAH患者中，血漿ICAM-1及VCAM-1濃度在出血當(dāng)天增加，并持續(xù)增高6～8 d；促炎性細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、腫瘤壞死因子-α、補(bǔ)體系統(tǒng)、其他的炎性啟動因子在SAH后48 h內(nèi)也會在血液及腦脊液中增加[21-23]。這些被釋放出來的炎性介質(zhì)與白細(xì)胞結(jié)合，使巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等在血管外膜聚集，導(dǎo)致血管壁增厚、管腔狹窄，加重腦缺血[24-26］。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)[27]，SAH后顱底腦表面的小靜脈可誘導(dǎo)產(chǎn)生P-選擇素與氧基團(tuán)介導(dǎo)的血小板-白細(xì)胞-內(nèi)皮因子相互反應(yīng)。這些炎性反應(yīng)及血栓形成反應(yīng)可以在SAH后立即引起全腦損傷。

綜上所述，EBI的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前有關(guān)此方面的研究僅局限于實(shí)驗(yàn)動物模型，對臨床患者SAH后EBI的防治并沒有形成有效措施。因此，EBI的研究有待于進(jìn)一步深入，從而達(dá)到延緩或阻止SAH后EBI進(jìn)程，降低SAH死亡率及致殘率的目的。

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【點(diǎn)睛】

本文通過闡述蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的發(fā)病機(jī)制，從病理生理機(jī)制為蛛網(wǎng)膜下腔出血后不良預(yù)后的原因提供一定的參考。