李青青，江 華

（同濟大學附屬東方醫(yī)院老年醫(yī)學科，上海 200120）

近年來，隨著人們生活習慣的改變及生活節(jié)奏的加快，臨床上慢性便秘的患病率呈不斷增高趨勢。相關數(shù)據(jù)表明，在美國慢性便秘的患病率達16%[1]。國內(nèi)一項針對上海、北京、西安、廣州及武漢地區(qū)共1 6078名成人慢性便秘情況的流行病學調(diào)查顯示，慢性便秘患病率達6%[2]。不同年齡階段的人群均可能發(fā)生便秘，其中，老年人慢性便秘患病率極高，并且隨著年齡增長患病率呈不斷增高的趨勢[2,3]。老年人慢性便秘通常病因復雜，病程較長，瀉藥的濫用情況嚴重，導致其便秘具有頑固性和復雜性等特點，目前主要是根據(jù)便秘的病因、分類及嚴重程度對其進行綜合治療。

慢性便秘治療目的是緩解便秘癥狀，恢復腸道動力及排便生理功能。老年人慢性便秘的治療主要包括調(diào)整生活方式、藥物治療、精神心理治療、手術治療及生物反饋等[4]。藥物治療是最常見的治療手段之一，目前臨床上最常用的口服藥物為輕瀉劑（laxative），可不同程度地緩解便秘癥狀。然而，部分瀉劑濫用導致不良反應增多及藥物依賴性嚴重，也造成慢性便秘治愈難度增加。容積性瀉劑聚卡波非鈣（calcium polycarbophil）、滲透性瀉劑聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）及乳果糖（lactulose）、促動力劑普卡必利（prucalopride）、促分泌劑利那洛肽（linaclotide）及魯比前列酮（lubiprostone）、阿片μ受體拮抗劑甲基納曲酮（methylnaltrexone，MNYX）等是近年來研制的新藥，為慢性便秘的藥物治療開辟了新的前景。

1 輕瀉劑

輕瀉劑可分為容積性瀉劑、滲透性瀉劑及刺激性瀉劑。老年人慢性便秘治療首選容積性瀉劑和滲透性瀉劑。

1.1 容積性瀉劑

容積性瀉劑包括歐車前、麥麩、甲基纖維素及聚卡波非鈣等，此類藥物通過滯留糞便中的水分，增加糞便含水量和糞便體積從而起到通便作用。應注意的是，老年患者在服用此類藥物時應同時攝入適量的水，以防腸道機械型梗阻[5]。聚卡波非鈣是一種新型容積性瀉劑，其主要活性成分為二乙烯基乙二醇交聯(lián)丙烯酸共聚物的鈣鹽，從腸腔內(nèi)吸收水分來軟化大便及增加糞便體積，同時對消化道內(nèi)容物的輸送進行調(diào)節(jié)，刺激腸蠕動，最終達到緩解便秘的作用，其副作用主要包括腹痛、腹瀉等，腎功能不全的患者慎用[6]。

1.2 滲透性瀉劑

滲透性瀉劑包括PEG和乳果糖等，口服后可在腸道內(nèi)形成高滲狀態(tài)，加強水分的吸收，增加糞便體積，刺激腸道蠕動，促進排便。2010年世界胃腸組織便秘指南A級證據(jù)證實此類藥物安全可靠，不良反應少。PEG是一種長鏈高分子聚合物，不被腸道內(nèi)細菌分解，能固定水分子，使腸道內(nèi)糞便液體增多，軟化糞便但不增加大便量，其優(yōu)點包括無結(jié)腸發(fā)酵過程、較少引起腹脹或腹瀉、不影響腸黏膜的完整性及結(jié)腸的生理功能等[7]。Dipalma等[8]將304名慢性便秘患者隨機分為試驗組和對照組，分別給予PEG每日17g或等量安慰劑，持續(xù)6個月，結(jié)果顯示試驗組和對照組分別有52%及11%的患者便秘癥狀得到改善，試驗組療效優(yōu)于對照組，同時兩組不良反應的發(fā)生率分別為40%與25%，差異無統(tǒng)計學意義。

1.3 刺激性瀉劑

刺激性瀉劑主要包括比沙可啶（bisacodyl）、蓖麻油及蒽醌類藥物（如大黃制劑、番瀉葉）等，作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)，能增強腸道動力并刺激腸道液體分泌，達到排便目的，起效快但副作用較大。有實驗證明短期內(nèi)使用比沙可啶是安全有效的，但長期使用會影響腸道水電解質(zhì)平衡和維生素的吸收，并可導致大腸肌無力，形成藥物依賴[9,10]。蒽醌類藥物可能引起結(jié)腸黑變病[4]，故不提倡老年患者長期使用刺激性瀉劑。

2 促動力藥

包括擬副交感藥[酞酚卡巴甲膽堿（氨甲酞甲膽堿，carbamyl methylcholine phthalate）、新斯的明（neostigmine）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體激動劑[西沙比利（cisapride）、替加色羅（tegaserod）]、米索前列醇（misoprostol）、秋水仙堿（colchicine）等。此類藥物作用于腸神經(jīng)末梢，釋放運動性神經(jīng)遞質(zhì)、拮抗抑制性神經(jīng)遞質(zhì)或直接作用于平滑肌，從不同的環(huán)節(jié)增加腸道動力，達到治療便秘的效果。非選擇性5-HT4受體激動劑西沙必利作用于胃腸道壁的肌間神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)末梢，增加對乙酰膽堿的生理性釋放，激發(fā)胃腸道協(xié)調(diào)性運動，但因存在心血管方面不良反應的潛在風險，現(xiàn)已極少使用[11]。

與西沙比利不同，普卡必利是一種高選擇性5-HT4受體激動劑，能促進結(jié)腸蠕動，對胃排空和小腸傳輸過程無任何影響，可用于治療慢傳輸型便秘[12]。Camilleri等[13]進行了一項為期12周的隨機雙盲試驗，普卡必利分別以2，4mg/d的劑量平均給藥4周后，30.9%和28.4%的患者自發(fā)性排便次數(shù)達每周≥3次的，安慰劑對照組為12.0%的患者；給藥12周以后，該比例為47.3%和46.6%（P＜0.01），對照組為25.8%，表明普卡必利對慢性便秘有較好療效。為進一步評估普卡必利在老年人群中的療效及耐受性，他們[14]進行了另一項隨機、雙盲、多中心的Ⅱ期臨床試驗，選擇了89名平均年齡83歲的老年慢性便秘患者（其中88%患者有心血管疾病史），分別給予安慰劑或普卡必利0.5，1.0，2.0mg/d，共28d，試驗結(jié)果表明，老年患者可很好耐受2.0mg/d普卡必利，除腹瀉及腹痛外，與對照組相比，無其他明顯副作用，并且未增加心血管事件風險。

3 促分泌藥

此類藥物通過刺激腸液分泌來促進排便。

3.1 利那洛肽

利那洛肽是第一個鳥苷酸環(huán)化酶C（guanylate cyclase C，GC-C）受體激動劑，可與GC-C結(jié)合，引起細胞內(nèi)外環(huán)鳥苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平升高。細胞內(nèi)cGMP升高可刺激腸液分泌，加快胃腸道蠕動，提高排便頻率，從而緩解便秘；細胞外cGMP水平升高可降低痛覺神經(jīng)的靈敏度，從而減緩腸道疼痛[15,16]。為探究不同劑量的利那洛肽在慢性便秘患者中的療效與安全性，Lembo等[17]進行了隨機、雙盲、多中心及安慰劑對照試驗，將310名慢性便秘患者隨機分為治療組（給予利那洛肽75，150，300，600g/d）和對照組（給予相應劑量的安慰劑），記錄患者自發(fā)排便次數(shù)、有無腹部不適或腹脹等情況。結(jié)果顯示，治療4周后試驗組每周自發(fā)排便次數(shù)依次為2.6，3.3，3.6及4.3次，而同樣劑量的對照組為1.5，差異有統(tǒng)計學意義。大部分的受試者對利那洛肽耐受，僅6人因腹瀉終止了試驗。該試驗表明利那洛肽能快速并穩(wěn)定地改善慢性便秘癥狀，提高患者生活質(zhì)量。利那洛肽作為治療慢性便秘的新藥已于2012年8月由美國食品藥物管理局（FDA）批準上市，但目前在國內(nèi)尚未上市。

3.2 魯比前列酮

魯比前列酮是第一個氯離子通道激動劑，為雙環(huán)脂肪酸類前列腺素E1衍生物，可選擇性地激活位于胃腸道管腔側(cè)表皮細胞膜上的2型氯離子通道（type 2 chloride channels，ClC-2），增加腸液的分泌和腸道的運動，從而軟化糞便、促進排便，減輕慢性便秘的癥狀[18,19]。Fukudo等[20]用魯比前列酮治療170例慢性便秘患者，患者分別服用魯比前列酮或等劑量的安慰劑16，32，48μg/d，記錄患者的自發(fā)排便頻率，排便伴隨狀況及不良反應事件，結(jié)果顯示治療1周后實驗組自發(fā)排便率與對照組相比有顯著提高，并存在劑量依賴關系，差異有統(tǒng)計學意義。該試驗表明魯比前列酮能有效改善慢性便秘，且它的副作用在大多數(shù)人的可承受范圍內(nèi)。

4 阿片μ受體拮抗劑

臨床上常用阿片類藥物治療癌性疼痛，但阿片類藥物除了作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用外，還可與胃腸道內(nèi)的阿片受體μ作用導致阿片性便秘[21,22]。用于治療由阿片類藥物引起的便秘的藥物有愛維莫潘（alvimopan）、甲基納曲酮等。

甲基納曲酮是第4代納曲酮N-甲基化衍生物，能選擇性地拮抗外周阿片受體μ，在不影響阿片中樞鎮(zhèn)痛效應的同時能阻斷阿片類藥物導致的慢性便秘的發(fā)生[23]。Iyer等[24]將460例此類慢性便秘患者隨機分為實驗組與對照組，試驗組予以皮下注射甲基納曲酮12mg，1次/1d（n＝150）或1次/2d（n＝148），對照組予以安慰劑（n＝162），以患者的便秘情況及疼痛分值為評估指標，評價皮下注射甲基納曲酮的效果，試驗發(fā)現(xiàn)，28d后治療組比對照組的排便情況有明顯改善，同時治療組與對照組的臨床疼痛治療評分差異無統(tǒng)計學意義。該試驗表明甲基納曲酮對由阿片藥物引起的便秘有較好療效且不影響阿片藥物的止痛功能。

甲基納曲酮安全性高，作用快，具有多途徑給藥的優(yōu)勢，其不良反應主要是短暫的體位性低血壓及輕微頭痛，在給藥劑量＞0.64mg/kg、血漿濃度＞1.4mg/L時可能出現(xiàn)[25]；此外，不良反應還包括暫時性的腹痛、腹瀉、腸胃氣脹和惡心等。2008年，皮下注射甲基納曲酮被FDA正式批準，用于治療阿片類藥物引起的慢性便秘。阿片μ受體拮抗劑的出現(xiàn)，為伴有癌癥的老年人慢性便秘患者帶來福音。

5 小 結(jié)

目前，我國老齡化人口比例不斷增加，慢性便秘老年患者越來越多，2013年《中國慢性便秘診治指南》的發(fā)布有助于規(guī)范我國慢性便秘的診治，改善老年人的生活質(zhì)量。近年來治療老年人慢性便秘的潛在藥物作用靶點被不斷挖掘，新興藥物相繼出現(xiàn)，為慢性便秘的治療開辟新的道路；但部分藥物的有效性與安全性尚未完全證實，有待進一步探討。

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