竇 倩， 商海濤， 葉 進(jìn)， 徐可樹， 侯曉華， 宋宇虎， 劉 芳

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 1消化內(nèi)科2血液內(nèi)科，武漢430022

腹水是一種病因較多、較常見的臨床體征，其常見的病因有肝硬化、結(jié)核性腹膜炎、惡性腫瘤、心功能衰竭、腎病綜合征、胰腺炎、竇狀隙閉塞綜合征、Budd－Chiari綜合征、手術(shù)后淋巴漏［1］。在各種病因中，惡性腫瘤約占腹水病因的10%～20%［2］。因此，鑒別良性和惡性腹水對疾病的診斷、治療及預(yù)后有重要意義。

腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞和組織產(chǎn)生并釋放的物質(zhì)，常以抗原、酶、激素等代謝產(chǎn)物的形式存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)或宿主體液中，根據(jù)其生化或免疫特性可以識(shí)別或診斷腫瘤，因此在臨床上得到廣泛運(yùn)用［3－5］。近些年來，部分研究利用腫瘤標(biāo)志物來鑒別良惡性腹水，但此類回顧性研究病例數(shù)較少，且部分結(jié)論存在差異，其臨床運(yùn)用價(jià)值受到限制。鑒于此，本研究收集435例不同病因且診斷明確的良惡性腹水患者的臨床資料，分析血清及腹水腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA19－9、CA12－5、CA15－3），以探討其在鑒別診斷良惡性腹水中的價(jià)值。

1 資料與方法

1．1 一般資料

回顧性分析2002至2012年就診于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院及青島大學(xué)附屬醫(yī)院的腹水患者，總計(jì)435例。良性腹水患者224例，分為兩組：門脈高壓組（160例），非門脈高壓組（64例）。門脈高壓組包括肝硬化（含乙肝、丙肝、乙醇性、血吸蟲、自身免疫性、非乙醇性脂肪肝、隱源性肝硬化）151例、心力衰竭1例、布加氏綜合征6例、肝小靜脈閉塞2例。非門脈高壓組包括結(jié)核性腹膜炎58例、急性胰腺炎2例、腎病綜合征1例、繼發(fā)性腹膜炎2例、結(jié)締組織病1例。惡性腹水患者211例，包括胃癌54例、結(jié)腸癌18例、胰腺癌14例、肝癌10例、膽管癌5例、婦科腫瘤28例、腹膜漿液性黏液癌6例、腹膜間皮瘤1例、肺癌1例和不明來源的惡性腫瘤74例。所有患者均經(jīng)臨床及病理學(xué)證實(shí)為良性或惡性腹水患者。原發(fā)性肝癌造成的惡性腹水診斷如下：①影像學(xué)檢查（CT或／和MRI）或病理診斷證實(shí)；②排除胃腸道轉(zhuǎn)移；③血清腹水白蛋白梯度（serum ascites albumin gradient，SAAG）低于1．1 g／L的，以此排除門脈高壓造成腹水。

1．2 方法

所有患者（良性腹水組、惡性腹水組）均行腹腔穿刺術(shù)，檢測血清及腹水腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA19－9、CA12－5、CA15－3）。腹水及血清 CEA、CA19－9、CA12－5、CA15－3檢測均采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測 法 （Fujirebio Diagnostics Inc．，Malvern，PA 19355，USA）。

1．3 數(shù)據(jù)處理

應(yīng)用SPSS 13．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析良性腹水組、惡性腹水組血清和腹水 CEA、CA19－9、CA12－5、CA15－3水平，并計(jì)算4種腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)或聯(lián)合檢測診斷良惡性腹水的特異度、敏感度、診斷準(zhǔn)確度。運(yùn)用MedCalc統(tǒng)計(jì)軟件繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）。敏感度（%）＝真陽性／（真陽性＋假陰性）×100%；特異度（%）＝真陰性／（真陰性＋假陽性）×100%；診斷準(zhǔn)確度（%）＝（真陽性＋真陰性）／（真陽性＋真陰性＋假陽性＋假陰性）×100%。

2 結(jié)果

2．1 腫瘤標(biāo)志物的分布情況

在本研究中，共收集435例有腹水的病例，良性腹水患者224例，惡性腹水患者211例。根據(jù)以往和本研究數(shù)據(jù)資料的ROC曲線（已投稿），我們首先預(yù)設(shè)腹水及血清腫瘤標(biāo)志物的臨界值：CEA為50ng／mL，CA19－9為 200U／mL，CA12－5為 350 U／mL，CA15－3為75U／mL。結(jié)果（表1）顯示：惡性腹水的患者，其血清和腹水CEA、CA19－9、CA15－3高于臨界值的比例明顯高于良性腹水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0．05）；而血清和腹水CA12－5在良惡性腹水的患者中無明顯差異（均P＞0．05）。這就表明，血清和腹水腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19－9、CA15－3在良惡性腹水鑒別診斷中具有重要的參考價(jià)值。

表1 在預(yù)定的臨界值范圍內(nèi)各種腫瘤標(biāo)志物在良惡性腹水患者中陽性比率Table 1 The positive rate of tumor markers（within the predetermined cut－off values）in patients with benign or malignant ascites

2．2 腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測對惡性腹水診斷價(jià)值的評估

為了更好評價(jià)腫瘤標(biāo)志物對惡性腹水的診斷價(jià)值，本文計(jì)算各種腫瘤標(biāo)志物的診斷敏感度、特異度及準(zhǔn)確度。血清CEA、CA19－9及CA15－3在診斷惡性腹水中敏感度較低、特異度高、診斷準(zhǔn)確度波動(dòng)于55%～69%；而3種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測顯示：在特異度無明顯降低情況下，其診斷敏感度和準(zhǔn)確度得到一定的提高；這表明，在良惡性腹水的鑒別診斷中，血清腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測明顯優(yōu)于單獨(dú)檢測（表2）。此外，我們進(jìn)一步評估腹水腫瘤標(biāo)志物的診斷價(jià)值。與血清類似，腹水腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測明顯優(yōu)于單獨(dú)檢測（表2）。在血清和腹水腫瘤標(biāo)志物診斷價(jià)值的比較中，我們發(fā)現(xiàn)，腹水CEA、CA19－9和CA15－3的診斷特異度基本同于血清CEA、CA19－9和 CA15－3；而腹水 CEA、CA19－9和CA15－3的診斷敏感度和準(zhǔn)確度卻明顯優(yōu)于血清上述標(biāo)志物。聯(lián)合檢測腹水腫瘤標(biāo)志物，其診斷敏感度、特異度和診斷準(zhǔn)確度為85．45%、97．32%和91．53%；這就表明：聯(lián)合檢測腹水腫瘤標(biāo)志物對于良惡性腹水的鑒別診斷價(jià)值高，見表2。

2．3 腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線

為了更好評價(jià)腫瘤標(biāo)志物的診斷價(jià)值，我們繪制各種腫瘤標(biāo)志物的受試者工作特征曲線（ROC曲線）。如果ROC曲線下面積＜0．7，則通過該指標(biāo)不能有效進(jìn)行鑒別診斷［6］。根據(jù)ROC曲線（圖1），提示腹水CEA、CA19－9和 CA15－3可以作為鑒別良、惡性腹水的指標(biāo)，其曲線下面積分別為0．91、0．88和0．79，其中腹水CEA診斷價(jià)值最高。

表2 良惡性腹水中血清和腹水腫瘤標(biāo)志物的敏感度、特異度及診斷準(zhǔn)確度Table 2 Sensitivity，specificity，and diagnostic accuracy of tumor markers in the serum or ascites of patients with benign or malignant ascites

圖1 腹水腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線Fig．1 ROC curves of ascitic tumor markers

3 討論

惡性腫瘤為腹水的一個(gè)較常見的病因［7］，細(xì)胞學(xué)檢查被認(rèn)為是診斷惡性腹水的“金標(biāo)準(zhǔn)”。腹水中的腫瘤細(xì)胞通常由腹膜轉(zhuǎn)移而來，腫瘤細(xì)胞在淋巴轉(zhuǎn)移過程中漏出或滲出到腹水中，其特異度高達(dá)100%，但敏感度僅為40%～60%［8］。因此篩選特異、敏感且方便應(yīng)用于臨床的診斷指標(biāo)，是臨床急需并具有實(shí)用意義的研究課題。腫瘤標(biāo)志物在臨床上主要用于對原發(fā)腫瘤的發(fā)現(xiàn)、腫瘤高危人群的篩選、良性和惡性腫瘤的鑒別診斷、腫瘤發(fā)展程度的判斷、腫瘤治療效果的觀察和評價(jià)以及腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測等。鑒于此，血清及腹水腫瘤標(biāo)志物已成為鑒別診斷良惡性腹水的重要策略之一。但因目前此類研究病例數(shù)較少，且部分結(jié)論存在差異，故診斷價(jià)值有待進(jìn)一步評估。為進(jìn)一步確定腫瘤標(biāo)志物的診斷價(jià)值，我們建立較大規(guī)模的樣本庫（435例），評價(jià)血清和腹水腫瘤標(biāo)志物單一和聯(lián)合檢測的診斷效能，進(jìn)而確定其診斷價(jià)值。

在本研究中，惡性腹水患者血清及腹水腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19－9、CA15－3高于預(yù)定臨界值的比例均顯著高于良性腹水患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0．05）；而血清和腹水CA12－5，在良惡性腹水中無明顯差異（均P＞0．05）。CA12－5已經(jīng)廣泛應(yīng)用于監(jiān)測卵巢腫瘤的發(fā)生，是區(qū)分良惡性疾病的一種常用的非侵入性方法，但既往研究已經(jīng)證實(shí)其在良惡性腹水的鑒別診斷中無意義，本研究亦驗(yàn)證此結(jié)論［9］。Tuzun等［10］研究提示，在惡性腹水中，血清和腹水腫瘤標(biāo)志物相關(guān)性高，腹水檢測并不優(yōu)于血清檢測。而本研究提示，對于良惡性腹水患者來說，腹水腫瘤標(biāo)志物的診斷準(zhǔn)確度高于血清腫瘤標(biāo)志物，尤其是腹水CEA、CA19－9、CA15－3聯(lián)合檢測，其診斷準(zhǔn)確度大大提高。因本研究樣本量明顯大于上述研究，且 Tuzun 等［10］和 Chen 等［11］研究發(fā)現(xiàn) 腹 水CEA水平明顯高于血清CEA水平。因此，我們建議在臨床實(shí)踐中，需檢測腹水腫瘤標(biāo)志物，而并非僅僅檢測血清腫瘤標(biāo)志物。

為了評價(jià)腹水腫瘤標(biāo)志物在良惡性腹水鑒別診斷中的優(yōu)劣，我們繪制了ROC曲線。ROC曲線下面積（area under ROC curves，AUC）的大小表明了診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確度的大小，一般認(rèn)為AUC在0．50～0．70診斷價(jià)值較低，在0．70～0．90時(shí)診斷價(jià)值中等，在0．90以上時(shí)診斷價(jià)值較高［6］。在本研究中，腹水CEA、CA19－9和 CA15－3曲線下面積分別為0．91、0．88和0．79，這就表明腹水CEA具有明確的診斷價(jià)值。

血清及腹水腫瘤標(biāo)志物的單一項(xiàng)目檢查，其診斷的敏感度較低；腹水腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測（CEA＋CA19－9＋CA15－3），敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別是85．45%、97．32%、91．53%，顯示了優(yōu)異的診斷效能；敏感度明顯優(yōu)于細(xì)胞學(xué)檢測，特異度基本等同于細(xì)胞學(xué)檢測；因此腹水腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測對于惡性腹水的診斷具有優(yōu)異的診斷價(jià)值。

綜上所述，在實(shí)際臨床工作中，對良惡性腹水的鑒別診斷仍有一定的困難，腹水化驗(yàn)檢查尤其是腹水腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測具有重要的臨床價(jià)值，其具有敏感度及特異度高、簡單且無創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)。

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