摘 要： 在有機(jī)化學(xué)中采用案例教學(xué)法，有利于激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣和積極性，增強(qiáng)教學(xué)效果。在奧美拉唑合成中應(yīng)用了大量的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，奧美拉唑的合成可以作為有機(jī)化學(xué)教學(xué)案例，幫助學(xué)生了解有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞： 案例教學(xué) 奧美拉唑 合成方法 有機(jī)化學(xué)反應(yīng)

案例教學(xué)法是指在教師的引導(dǎo)下，再現(xiàn)案例實(shí)景，把學(xué)生帶入特定事件的現(xiàn)場(chǎng)，以提高學(xué)生實(shí)際運(yùn)用知識(shí)能力的一種教學(xué)方法[1]。目前，許多高校和培訓(xùn)機(jī)構(gòu)都采用該教學(xué)方法或其核心理念，在法學(xué)、醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)、商學(xué)等領(lǐng)域的教學(xué)中應(yīng)用案例教學(xué)法比較普遍。該方法在有機(jī)化學(xué)教學(xué)中應(yīng)用較少[2]-[4]，研究結(jié)果表明該方法對(duì)促進(jìn)學(xué)生更快、更深理解和掌握理論知識(shí)有明顯成效，能提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，增強(qiáng)自信心，有利于人才的培養(yǎng)。有機(jī)化學(xué)是化學(xué)化工專業(yè)重要的基礎(chǔ)理論課，其相關(guān)理論知識(shí)在諸多領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，如醫(yī)藥、農(nóng)藥、石油化工、精細(xì)化工、材料等，有機(jī)化學(xué)理論知識(shí)在以上工業(yè)領(lǐng)域應(yīng)用的案例眾多。有機(jī)化學(xué)反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)最基本和最重要的內(nèi)容，是學(xué)生必須掌握的重要知識(shí)點(diǎn)。許多藥物都是通過化學(xué)合成的方法進(jìn)行生產(chǎn)的，有機(jī)化學(xué)反應(yīng)是藥物合成的基礎(chǔ)，有機(jī)化學(xué)反應(yīng)在藥物生成過程中得到了廣泛應(yīng)用，如在奧美拉唑的合成中應(yīng)用了大量的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。

1.奧美拉唑的合成方法

1.1奧美拉唑的簡(jiǎn)介

奧美拉唑（omeprazole，簡(jiǎn)稱OPZ），化學(xué)名稱為5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑，是瑞典ASTRA公司較早開發(fā)的苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑，用于消化性潰瘍、食管反流病、胃泌素瘤綜合征和幽門螺桿菌的治療[5]。奧美拉唑于1988年上市，到1992年已有65個(gè)國家和地區(qū)批準(zhǔn)和使用，1998～2000年連續(xù)三年列全球暢銷藥物的第一名，2002年其銷售額為52億美元。奧美拉唑白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)：147～150℃。溶于二氯甲烷、三氯甲烷，幾乎不溶于乙腈，乙酸乙酯。

1.2奧美拉唑的合成路線

奧美拉唑有多種合成方法[6]-[8]，其中比較經(jīng)典的合成方法（圖1）：由苯經(jīng)過氯化、硝化、親核取代、還原、乙酰化、硝化、水解、還原、縮合、親核取代和氧化等11步反應(yīng)，得到奧美拉唑產(chǎn)品。

2.奧美拉唑合成作為有機(jī)化學(xué)教學(xué)案例的分析

2.1奧美拉唑合成中的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)

奧美拉唑由苯出發(fā)經(jīng)過11步反應(yīng)得到。第1步為氯化反應(yīng)，氯氣在無水三氯化鋁催化下與苯（1）發(fā)生親電取代反應(yīng)生成氯苯（2）。第2步為硝化反應(yīng)，濃硝酸和濃硫酸混合酸作為硝化試劑與氯苯發(fā)生親電取代反應(yīng)生成對(duì)硝基氯苯（3）。第3步為親核取代反應(yīng)，在甲醇為溶劑條件下，由甲氧基負(fù)離子作為親核試劑對(duì)對(duì)硝基氯苯中氯原子所連的碳原子進(jìn)行親核進(jìn)攻，甲氧基取代氯原子，生成對(duì)硝基苯甲醚（4）。第4步為還原反應(yīng)，在水為溶劑條件下，由硫化鈉作為還原劑對(duì)硝基進(jìn)行還原，將硝基還原為氨基，得到對(duì)甲氧基苯胺（5）。第5步為乙?；磻?yīng)，在水為溶劑條件下，由乙酸酐作為乙?；噭?duì)氨基進(jìn)行乙?；?，得到N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺（6）。第6步為硝化反應(yīng)，在二氯甲烷為溶劑條件下，濃硝酸和硝酸鈉混合物作為硝化試劑與N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺發(fā)生親電取代反應(yīng)，在乙酰氨基的鄰位引入硝基，得到N-（2-硝基-4-甲氧基苯基）乙酰胺（7）。第7步為水解反應(yīng)，對(duì)甲氧基間硝基乙酰氨基苯在酸性條件下水解，得到對(duì)甲氧基間硝基苯胺（8）。第8步為還原反應(yīng)，由雷尼鎳為還原劑對(duì)硝基進(jìn)行還原，得到4-甲氧基鄰苯二胺（9）。第9步為縮合反應(yīng)，在乙醇為溶劑和氫氧化鉀為堿條件下，4-甲氧基鄰苯二胺與二硫化碳發(fā)生縮合反應(yīng)，得到5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑（10）。第10步為親核取代反應(yīng)，在乙醇為溶劑和氫氧化鈉為堿條件下，5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑作為親核試劑與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶中氯甲基的碳發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲硫基]-1H-苯并咪唑（11）。最后一步為氧化反應(yīng)，用間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）為氧化劑，對(duì)硫醚的硫原子進(jìn)行氧化，得到奧美拉唑（12）。

2.2合成奧美拉唑有機(jī)化學(xué)反應(yīng)案例分析

奧美拉唑合成路線較長，所采用的反應(yīng)幾乎都是有機(jī)化學(xué)教材中有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，合成方法中反應(yīng)類型有親電取代反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、縮合反應(yīng)、?；磻?yīng)和水解反應(yīng)。應(yīng)用有機(jī)化學(xué)教材中的知識(shí)點(diǎn)較多，第2步反應(yīng)應(yīng)用了苯環(huán)的親電取代定位效應(yīng)，氯苯中氯原子為鄰對(duì)位定位基，硝化主要得到鄰位和對(duì)位產(chǎn)物，可通過分離得到對(duì)硝基氯苯。第5～7步應(yīng)用了有機(jī)合成中的官能團(tuán)保護(hù)策略，對(duì)甲氧基苯胺中甲氧基和氨基都是活化苯環(huán)的鄰對(duì)位定位基，氨基對(duì)苯環(huán)的活化能力大于甲氧基。根據(jù)親電取代定位效應(yīng)，對(duì)甲氧基苯胺進(jìn)行硝化理論上可以得到對(duì)甲氧基間硝基苯胺，但是，由于硝酸具有氧化性，苯胺類化合物容易被氧化，必須對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)。采用乙酸酐對(duì)氨基進(jìn)行乙酰化，在氨基上引入保護(hù)基乙?；趸瓿珊?，酸性條件下水解除去保護(hù)基乙酰基，得到對(duì)甲氧基間硝基苯胺。第4、8步為硝基的還原反應(yīng)，可采用還原劑硫化鈉或雷尼鎳對(duì)硝基進(jìn)行還原。第3、10步為氯化物的親核取代反應(yīng)，第3步對(duì)硝基氯苯的氯原子連在苯環(huán)上，反應(yīng)活性較差，由于硝基的強(qiáng)吸電子作用使得與氯原子相連的碳原子的電子云密度大大降低，有利于親核試劑的進(jìn)攻，采用親核性較強(qiáng)的甲氧基負(fù)離子進(jìn)行反應(yīng)。第10步2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶中氯是芐基型氯原子，反應(yīng)活性較高，因此，弱親核試劑5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑中的巰基也可以與其進(jìn)行反應(yīng)。最后一步為硫醚的氧化反應(yīng)，硫醚在等物質(zhì)量的過氧化物作用下，被氧化為亞砜。以上所應(yīng)用的知識(shí)點(diǎn)分別與有機(jī)化學(xué)教材中芳烴、羧酸衍生物、含氮有機(jī)化合物、含硫有機(jī)化合物等章節(jié)內(nèi)容有關(guān)，可以在以上章節(jié)教學(xué)過程中引入此教學(xué)案例。

在教學(xué)中引入奧美拉唑合成中的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)案例，能夠使學(xué)生了解藥物生產(chǎn)的基礎(chǔ)是有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的應(yīng)用性，使學(xué)生對(duì)枯燥乏味的有機(jī)化學(xué)最基本和最重要的內(nèi)容有機(jī)化學(xué)反應(yīng)感興趣，從而強(qiáng)化教學(xué)效果。

3.結(jié)語

奧美拉唑是以苯為起始原料經(jīng)過氯化、硝化、親核取代、還原、乙?；?、水解、縮合、氧化等11步反應(yīng)得到的藥物。在教學(xué)中引入奧美拉唑合成中的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)教學(xué)案例，可以有效提高學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題的能力，進(jìn)一步激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和積極性，增進(jìn)課堂教學(xué)互動(dòng)，強(qiáng)化教學(xué)效果，有利于應(yīng)用型人才的培養(yǎng)。

參考文獻(xiàn)：

[1]耿珺.化學(xué)案例教學(xué)初探[J].化學(xué)教育，2001（4）：10-13.

[2]湯洪敏.案例式教學(xué)法在有機(jī)化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用探索[J].教育文化論壇，2010（5）：83-85.

[3]秦川，榮國斌.有機(jī)化學(xué)教學(xué)中加強(qiáng)案例教學(xué)[J].化工高等教育，2006（2）：84-85.

[4]馮培華，陳明華.有機(jī)化學(xué)教學(xué)中案例教學(xué)運(yùn)用舉例[J].黔西南民族師范高等?？茖W(xué)校學(xué)報(bào)，2008（3）115-118.

[5]劉宇宏，王世鑫.近年來質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志，2001（3）161-164.

[6]饒國武，胡惟孝，楊忠愚.奧美拉唑的合成進(jìn)展[J].合成化學(xué)，2002.10（4）297-301.

[7]頗國，王飛式.奧美拉哇合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1991.22（6）283-284.

[8]奧美拉哇[DB/OL].http：//lib.hebust.edu.cn/ywyfzsk/zsk/ywcd/detail/OMEPRAZOLE.htm.

基金項(xiàng)目：許昌學(xué)院教學(xué)研究項(xiàng)目“基于應(yīng)用型人才培養(yǎng)的有機(jī)化學(xué)案例教學(xué)研究”（02012068）。