2013年7月5日晚21時(shí)，首都兒科研究所主樓的北側(cè)一層平房，帶著孩子前來問診的家長川流不息，很多孩子的額頭貼著降溫貼。

“現(xiàn)在處于手足口的高發(fā)期?！币晃恢蛋嘧o(hù)士告訴《財(cái)經(jīng)》記者，這里平均一天接診200多個(gè)手足口病例，門診24小時(shí)值班。僅5月這一個(gè)月，全國手足口的發(fā)病人數(shù)就達(dá)約26萬人，46人死亡。根據(jù)衛(wèi)生計(jì)生委的通報(bào)，2012年全年手足口病發(fā)病人數(shù)約為217萬人，死亡人數(shù)567人，占丙類傳染病發(fā)病、死亡人數(shù)之首。

手足口多發(fā)生在5歲以下兒童。患兒會出現(xiàn)發(fā)熱，可能出現(xiàn)口腔潰瘍，手、足和臀等部位出現(xiàn)斑丘疹或皰疹，極個(gè)別患者會出現(xiàn)心肌炎、肺水腫、肺出血等并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。近些年，該病多在東南亞地區(qū)流行。2008年，安徽省阜陽市爆發(fā)大范圍手足口病疫情，使其首次在國內(nèi)引起廣泛關(guān)注。

科技部隨即將手足口病的診斷試劑和疫苗研制列入“十一五”科技支撐計(jì)劃應(yīng)急項(xiàng)目，并在公告中表示，該病在包括港澳臺等29個(gè)地方相繼爆發(fā)。

科技部項(xiàng)目的牽頭公司中國生物技術(shù)股份有限公司（下稱中生股份）獲得千萬元級別的資金資助?？婆d控股生物技術(shù)有限公司（下稱科興公司）獲得衛(wèi)生計(jì)生委的重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、重大傳染病防治科技專項(xiàng)，以及北京市政府等百萬元級別資助。

3月，中生股份、科興公司、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所（下稱昆明所）三支疫苗研發(fā)團(tuán)隊(duì)相繼完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，均初步驗(yàn)證了疫苗的安全性及有效性。不過，一位業(yè)內(nèi)人士稱，這只是疫苗考驗(yàn)的第一步，“疫苗的生產(chǎn)質(zhì)量恒定是關(guān)鍵，通過使用人群的擴(kuò)大，任何有關(guān)實(shí)驗(yàn)生產(chǎn)的疫苗和規(guī)模化生產(chǎn)的疫苗之間的微小差異，都將被放大”。未來，在疫苗大范圍接種后，還要考驗(yàn)其安全性、有效性。

部分疫苗在上市幾年后被撤掉，大多是Ⅳ期臨床結(jié)果不理想。

據(jù)《財(cái)經(jīng)》記者了解，除中國大陸地區(qū)外，臺灣、新加坡等地都在著手研發(fā)手足口疫苗，目前仍處于臨床前的基礎(chǔ)研究，這為中國原創(chuàng)的手足口疫苗提供了商機(jī)。但是國產(chǎn)疫苗如未能開展全球范圍內(nèi)的多中心臨床試驗(yàn)，出口時(shí)就不得不在當(dāng)?shù)刂匦麻_展臨床試驗(yàn)，以證明疫苗對除中國大陸以外的人群同樣安全、有效。

三家疫苗研發(fā)商都表明了對國外市場的興趣，而臨床數(shù)據(jù)的完整、規(guī)范以及質(zhì)量符合國際標(biāo)準(zhǔn)成為國產(chǎn)原創(chuàng)型疫苗能否走出國門的關(guān)鍵。

競速研發(fā)

此前世界范圍內(nèi)沒有一支生產(chǎn)成型的手足口疫苗，這意味著從毒株的獲取、毒株的培養(yǎng)等整個(gè)生產(chǎn)工藝都需要從零設(shè)計(jì)。自2008年開始，三家研究團(tuán)隊(duì)用兩年時(shí)間在全國范圍內(nèi)獲取手足口病患體內(nèi)的病毒，以評估這些病毒是否具備制作疫苗的條件。

經(jīng)過對病毒的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，中國地區(qū)發(fā)生的手足口病，53%由病毒EV71引起，剩下的部分由其他型病毒引起，其中，重癥病例中84%由EV71引發(fā)。因此，EV71同時(shí)被三家列為首要研究目標(biāo)。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，不同基因型的EV71均能引發(fā)身體產(chǎn)生同樣的抗體，“這意味著，打了EV71疫苗，無論是云南，還是東北的孩子都可以受到疫苗的保護(hù)”?？婆d公司董事長尹衛(wèi)東說，難題是如何篩選出一個(gè)合適的毒株，既能保持穩(wěn)定的毒性，又能保持高效的繁殖能力。這兩項(xiàng)是保持疫苗穩(wěn)定、大規(guī)模生產(chǎn)的必要條件，而病毒每發(fā)生一個(gè)基因的變化，都可能對其產(chǎn)生影響。

2010年，三支來自不同研究團(tuán)隊(duì)的疫苗先后申請臨床試驗(yàn)。這三種疫苗選擇了相似的技術(shù)路線——滅活疫苗，即將滅活病毒經(jīng)過濃縮提純，注射到人體中，使其產(chǎn)生一定免疫反應(yīng)。人體的免疫系統(tǒng)具備“記憶”，當(dāng)人體受到來自自然界中的EV71攻擊時(shí)，可以產(chǎn)生更厲害的免疫反應(yīng)，以抵御病毒。

毒株滅活是一種傳統(tǒng)的疫苗制作工藝，其優(yōu)勢在于研發(fā)速度快。但是，中國食品藥品檢定研究院研究員俞永新說，滅活疫苗同樣面臨著先天的劣勢，即“如何讓死病毒引發(fā)身體產(chǎn)生足夠的對抗活病毒的抗體，以保證有效性”。

三支團(tuán)隊(duì)研發(fā)的疫苗表現(xiàn)出了令人欣慰的結(jié)果。中生集團(tuán)生產(chǎn)的手足口疫苗，III期臨床試驗(yàn)人數(shù)達(dá)到約10245名，在完成接種后的一年內(nèi)，試驗(yàn)疫苗對EV71感染所致手足口病的保護(hù)率達(dá)到90%，對EV71感染所致疾病的保護(hù)率達(dá)到80.4%；科興公司生產(chǎn)的疫苗，III期臨床實(shí)驗(yàn)人數(shù)為10044人，疫苗對EV71病毒導(dǎo)致的疾病保護(hù)率達(dá)到94.5%；昆明所生產(chǎn)的疫苗III期臨床共有1.2萬多名受試者，疫苗表現(xiàn)出對EV71型病毒引起的手足口病及其重癥具有95%以上的保護(hù)率。

不過，讓研發(fā)者擔(dān)心的是，這次研發(fā)都是針對病毒EV71的疫苗，也就是說只對50%左右的手足口病起到預(yù)防作用。接種疫苗的兒童也還有近一半的概率感染CA16等其他病毒，從而罹患手足口病?！凹议L會產(chǎn)生疑問，我孩子接種了，為什么還得病？”北京生物制品研究所有限責(zé)任公司研究員李秀玲說，這會使接種者對疫苗產(chǎn)生懷疑。

“發(fā)病率是疫苗的核心。只有發(fā)病率降下來，政府才愿意采購疫苗，我們才能有利潤。”尹衛(wèi)東說。由于80%多的手足口重癥患者皆由EV71引起，因此，研究者對于重癥手足口發(fā)病率的降低有信心。

考慮到CA16是繼EV71之后在中國第二大引發(fā)手足口病的病毒，目前，昆明所、科興公司、中生股份已開始研究CA16疫苗。通常疫苗研發(fā)的思路是單支研發(fā)，待EV71、CA16疫苗都上市后，再研發(fā)出二價(jià)疫苗。比如，目前被大量應(yīng)用的雙價(jià)腎綜合出血熱疫苗，就是以中國主要流行的出血熱病毒1型、2型分別研制，后又混合開發(fā)雙價(jià)疫苗針對這兩種病毒。

手足口疫苗的定價(jià)也左右著其未來的銷量。此前，來自匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的布魯斯·李（Bruce Y. Lee）專門對發(fā)生在亞洲的EV71疫苗展開衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。其研究結(jié)果顯示，當(dāng)發(fā)病率達(dá)到0.04%的地區(qū)，使用25美元、疫苗保護(hù)效果不低于70%的疫苗是劃算的。根據(jù)中國2008年-2009年手足口病流行病學(xué)特征分析，中國高、中、低緯度地區(qū)報(bào)告發(fā)病率分別為0.05%、0.07%、0.06%，接近此定價(jià)范圍。

尹衛(wèi)東表示，疫苗的定價(jià)還需要考慮購買力。若疫苗價(jià)格曲高和寡，接種人數(shù)少，很難在人群中形成免疫防線?！敖臃N率需要達(dá)到多少才可以，需要等待進(jìn)一步的評估結(jié)果?！?/p>

2008年的數(shù)據(jù)顯示，中國年新生兒數(shù)量達(dá)到1608萬，這個(gè)龐大的人群是疫苗的潛在接種對象，因此各團(tuán)隊(duì)對市場前景充滿信心。

出口挑戰(zhàn)

雖然EV71在2008年開始被中國納入丙類傳染病。但是，手足口疫苗能否被納入國家免疫規(guī)劃尚未可知。曾參與國家免疫規(guī)劃討論的俞永新表示，疫苗被納入免疫規(guī)劃前會進(jìn)行再評估，只有安全性高、免疫性好、價(jià)格低、接種次數(shù)少、免疫持續(xù)性長的疫苗，才有可能被納入免疫規(guī)劃。而這些信息只有在IV期臨床中才能得到。

EV71早在1969年于美國加利福尼亞州首次被分離出來，此前也曾在加拿大、澳大利亞等引發(fā)疫情。根據(jù)文獻(xiàn)記載，自1997年，每年在亞太地區(qū)爆發(fā)的手足口病都會引起數(shù)以百計(jì)的兒童死亡，其中包括馬來西亞、越南、古巴等。這意味著，未來爆發(fā)手足口病的國家都有可能成為中國生產(chǎn)的手足口疫苗的潛在出口對象。

不同國家的防控策略不同。李秀玲說：“日本之所以沒有研發(fā)疫苗，是因?yàn)槿丝诒容^少，日本衛(wèi)生部門更傾向于選擇治療的方式來控制疾病。而馬來西亞、菲律賓因經(jīng)濟(jì)實(shí)力相對比較弱，沒有能力做疫苗研發(fā)，再加上技術(shù)儲備也不夠。”

然而，國產(chǎn)疫苗出口不得不面對猜疑，一位業(yè)內(nèi)人士表示，“產(chǎn)生猜疑的原因很多，有可能是消費(fèi)者使用了偽劣的中國產(chǎn)品，進(jìn)而連帶對疫苗產(chǎn)生偏見?！庇捎趽?dān)心消費(fèi)者抵制，部分國家在引進(jìn)中國的疫苗時(shí)，會選擇引進(jìn)原液，然后回國再分裝，其目的不光是加強(qiáng)質(zhì)量控制，而是可以在產(chǎn)品包裝上聲明，產(chǎn)品并非產(chǎn)自中國，而是本國制造。

俞永新亦表示，除了偏見，部分原因還在于中國疫苗在開展臨床試驗(yàn)時(shí)未能與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌。比如，中國自主研發(fā)的乙型腦炎減毒活疫苗1989年就在國內(nèi)注冊上市，但為了獲得國際認(rèn)可，美國賓夕法尼亞大學(xué)和中國華西醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合在四川重新對疫苗的安全性、有效性進(jìn)行了評估，且血清標(biāo)本均送往美國實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測。該疫苗被認(rèn)為是有可能獲得世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)認(rèn)證的首支國產(chǎn)疫苗。

“（到今年）快五年了，WHO的專家們住在成都所，一點(diǎn)一點(diǎn)檢查得非常細(xì)。檢查一次不行就要拖一年?！庇嵊佬抡f，“至今正式的結(jié)果還沒下發(fā)?！?/p>

此次手足口疫苗的臨床研究，部分借鑒了國際臨床標(biāo)準(zhǔn)，“但也非完全”，李秀玲表示。比如美國食品和藥物管理局（FDA）要求，用于開展III期臨床試驗(yàn)的疫苗必須是經(jīng)過產(chǎn)業(yè)化廠房生產(chǎn)出來的疫苗，目的是為了防止疫苗在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)時(shí)和實(shí)驗(yàn)室制備的疫苗產(chǎn)生差異，引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而不同的疫苗需要不同的廠房，對未經(jīng)過審批的疫苗，建設(shè)一套經(jīng)過GMP認(rèn)證的廠房無疑使投資風(fēng)險(xiǎn)大增。以EV71疫苗為例，無論是中生股份還是科興公司都在研發(fā)上投入了約1億元，而GMP廠房建設(shè)就需要約4億元。

為了減少投資風(fēng)險(xiǎn)，國內(nèi)的疫苗研發(fā)往往是，先用實(shí)驗(yàn)室制備的疫苗進(jìn)行III期試驗(yàn)，拿到批文后再建設(shè)GMP生產(chǎn)廠房。在投入市場前，國家藥監(jiān)總局會對比廠房生產(chǎn)的疫苗和實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的疫苗之間的差異，以此規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)實(shí)情況是，中國疫苗研發(fā)若所有標(biāo)準(zhǔn)都與國際接軌，那么很多疫苗研發(fā)廠商都將被淘汰。