趙麗君，王薇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，黑龍江哈爾濱 150086)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是患者生活質(zhì)量下降和致盲的重要原因之一，發(fā)病率高，但其發(fā)病機(jī)制和影響因素多而復(fù)雜。血清視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是一種由肝臟合成的分泌性視黃醇結(jié)合蛋白，新近發(fā)現(xiàn)其還可以由脂肪細(xì)胞分泌而被稱為脂肪細(xì)胞因子［1］。RBP4可以轉(zhuǎn)運(yùn)血循環(huán)中的視黃醇，與視網(wǎng)膜上的RBP4受體結(jié)合后釋放視黃醇進(jìn)入視網(wǎng)膜，推測(cè)RBP4也有引起視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的可能，從而參與視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。我們對(duì)2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者是否合并有視網(wǎng)膜病變進(jìn)行病例對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年9月至2012年6月間我院內(nèi)分泌代謝病科住院的T2DM患者192例和我院體檢中心正常糖調(diào)節(jié)者59例。將受試對(duì)象分為健康對(duì)照組(N組，n=59)和2型糖尿病組，后者再根據(jù)是否合并糖尿病視網(wǎng)膜病變分為糖網(wǎng)組(DR組，n=103)和非糖網(wǎng)組(NDR組，n=89)。檢測(cè)各對(duì)象空腹血糖(fasting blood sugar，F(xiàn)BS)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A 1 c，HbA1c)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C)、尿微量白蛋白(microalbuminuria，mALB)、尿肌酐(urine creatinine，UC)、尿微量白蛋白/肌酐(microalbuminuria/creatinine，A/C)和血清RBP-4水平;采集收縮壓(systolic blood pressure，SBD)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、腰臀比(waist hip ratio，WHR)、體脂數(shù)(body fatter ratio，BFR)和穩(wěn)態(tài)模型下的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。

1.2 方法

1.2.1 化驗(yàn)檢查 全自動(dòng)生化儀檢測(cè)RBP-4、FBS、TCH、TG、HDL-C、LDL-C;高壓液相層析法檢測(cè) HbA1c;化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)FINS、F-C肽、mALB、UC。根據(jù)公式計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBS ×FINS/22.5，BMI=體質(zhì)量/身高2。

1.2.2 DR的診斷 入院后給予散瞳后眼底全方位彩色攝像并儲(chǔ)存，最后由本院眼科的一名主任醫(yī)師根據(jù)存儲(chǔ)圖像采用1985年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)全國(guó)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)做出診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)各組的一般資料比較

見表1。

表1 3組對(duì)象一般臨床資料的比較Tab 1 Commparison of clinical data of three groups

N組與NDR組及DR組相比，在年齡、病程、BMI、WHR、SBP、DBP、HbA1c、FBS、FINS、HOMA-IR、T-CH、TG、HDL-C、RBP4、mALB和尿A/C上的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，在BFR和LDL-C上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);NDR組與DR組相比，在年齡、病程、RBP4、mALB和尿 A/C上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);N組的UC水平與NDR組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而DR組與NDR組相比，UC水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 多因素分析

見表2。

表2 Logistic多元回歸分析結(jié)果Tab 2 Results of Logistic multiple regression

Logistic多元回歸分析結(jié)果顯示，年齡、病程、RBP4、mALB、尿A/C、HOMA-IR是T2DM患者發(fā)生DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DBP是T2DM患者DR發(fā)生的保護(hù)性因素。

3 討 論

本研究顯示，T2DM患者不管是否合并 DR其HOMA-IR、RBP4、mALB和尿A/C均高于正常健康者;更重要的是合并有DR患者的年齡、病程、RBP4、mALB和尿A/C水平明顯高于未合并DR患者。經(jīng)過Logistic多元回歸分析后發(fā)現(xiàn)，年齡、病程、RBP4、mALB、尿A/C、HOMA-IR是T2DM患者發(fā)生DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DBP和體脂數(shù)是T2DM患者DR發(fā)生的保護(hù)性因素。DR的病理生理改變主要為基底膜增厚、微血管瘤形成、內(nèi)皮細(xì)胞增生、血-視網(wǎng)膜屏障破裂、毛細(xì)血管閉塞、新生血管形成等［2］。目前具體的發(fā)病機(jī)制未明，主要學(xué)說有非酶性糖基化蛋白終產(chǎn)物沉積學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、生長(zhǎng)因子學(xué)說、多元醇代謝旁路及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說和炎癥學(xué)說等［3］。RBP4是2005年發(fā)現(xiàn)的一種新型脂肪細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)其參與了代謝綜合征、IR和T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展［1］。RBP4的生理功能是在體內(nèi)運(yùn)輸維生素A的特異運(yùn)載蛋白，從而在協(xié)助維生素A發(fā)揮生理作用的過程中起著重要作用［4］。DR患者與非DR患者相比，增殖性視網(wǎng)膜病變的患者較背景性視網(wǎng)膜病變的患者血清RBP4水平顯著升高，隨著2型糖尿病患者病程進(jìn)展，血清RBP4水平逐漸增高，推測(cè)RBP4不僅參與了DR的發(fā)生發(fā)展，而且可能成為診斷DR和治療方面的新指標(biāo)［5］。也可能是因?yàn)镽BP4濃度過高導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮功能紊亂，其機(jī)制可能是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中胰島素活性，加上患者胰島素抵抗，血管舒張因子NO釋放減少，影響血管功能狀態(tài)［6］。血清RBP4的水平與IR成正比［7］，因此RBP4與高胰島素對(duì)視網(wǎng)膜微血管的共同作用就促進(jìn)著DR的進(jìn)展。mALB和尿A/C是糖尿病腎病早期診斷的有效指標(biāo)，糖尿病腎病也屬于微血管病變，因此可以通過檢測(cè)mALB和尿A/C以早期發(fā)現(xiàn)和診斷DR。最近研究表明挪威和亞洲等地相似，mALB水平與DR有著密切聯(lián)系，并且低水平的mALB就具有預(yù)測(cè)DR發(fā)生和進(jìn)展的作用，檢測(cè) mALB 安全便宜［8］。

綜上所述，DR逐漸成為多發(fā)病，臨床表現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間緩慢，早期診斷困難，臨床治療效果不滿意，若不有效控制危險(xiǎn)因素，可反復(fù)發(fā)作直至失明。除了積極控制血糖、血脂、血壓等高危因素之外，血清 RBP4、HOMA-IR、mALB和尿A/C對(duì)DR發(fā)生發(fā)展可能的負(fù)面作用也應(yīng)受到重視，并且這些指標(biāo)的出現(xiàn)往往早于臨床表現(xiàn)，因此可能成為DR檢測(cè)的指標(biāo)。本研究的結(jié)果尚須大樣本的前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。

［1］YANG Q，GRAHAM T E，MODY N，et al.Serum retinal binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes［J］.Nature，2005，436(7049):356-362.

［2］羅利彬，潘佳秋，于學(xué)靜，等.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清RBP4水平變化及其與胰島素抵抗的關(guān)系研究［J］.黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2012，35(2):7-8.

［3］李朝輝，呂林，馬玲.糖尿病視網(wǎng)膜病變中細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009，9(21):4158-4160.

［4］TRAYHURN P，WOOD I S.Adipokines:inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue［J］.Br J Nuti，2004，92(3):347-355.

［5］LI Z Z，LU X Z，LIU J B，et al.Serum retinol-binding protein 4 levels in patients with diabetic retinopathy ［J］.J Int Med Res，2010，38(1):95-99.

［6］PARK S E，KIM D H，LEE J H，et al.Retinol-binding protein-4 is associated with endorthelial dysfunction in adults with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus［J］.Atherosclerosis，2009，204(1):23-25.

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［8］BERTELSEN G，PETO T，LINDEKLEIV H，et al.Tromso eye study:prevalence and risk factors of diabetic retinopathy［J/OL］.Acta Ophthalmologica，2012，doi:10.1111/J.1755-3768.2012-2542.x