馮子澤 任安州

南方醫(yī)科大學(xué)附屬新會(huì)醫(yī)院 廣東省江門市新會(huì)人民醫(yī)院神經(jīng)外科二區(qū)，廣東江門 529100

腦室出血是臨床常見(jiàn)病，病情重，死亡率高，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄖ苯佑绊懟颊叩念A(yù)后，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道腦室外引流結(jié)合尿激酶灌注已成為治療腦室出血的較理想的方法。但是，對(duì)于在行腦室外引流的同時(shí)是否需要行腰大池引流及尿激酶灌注的安全有效劑量方面仍然沒(méi)有統(tǒng)一的意見(jiàn)。因此，本研究通過(guò)對(duì)側(cè)腦室和腰大池外引流結(jié)合不同劑量尿激酶治療腦室出血的臨床療效進(jìn)行回顧性分析，以探討有效的外引流方式和尿激酶灌注的安全有效劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組120例患者，男59例，女61例；年齡39～78歲，平均57歲。其中高血壓性腦出血58例，腦動(dòng)脈硬化16例，煙霧病12例，動(dòng)靜脈畸形6例，動(dòng)脈瘤4例，原因不明24例。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）發(fā)病6h內(nèi)入院。（2）有腦出血的典型癥狀：頭痛、惡心、嘔吐、肢體運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)障礙、意識(shí)障礙等，入院時(shí)GCS評(píng)分3～11分。（3）頭顱CT確診腦室出血，且三、四腦室均有積血。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡＞75歲。（2）已有呼吸、循環(huán)或腦干功能衰竭。（3）合并血液病、肝病、嚴(yán)重心、肺、腎等疾病。（4）起病前服用抗凝劑、抗血小板藥物、纖溶劑等影響凝血功能的藥物。（5）術(shù)后短期死亡。

1.4 研究方法

1.4.1 病例分組 將患者分為兩大治療組，每組按尿激酶劑量再分三個(gè)小組。A組：?jiǎn)渭兡X室外引流組共60例，各小組20例。A1組：1萬(wàn)U/5mL；A2組：2萬(wàn)U/5mL；A3組：4萬(wàn)U/5mL；B組：腦室外引流+腰大池引流組共60例，各小組20例。B1組：1萬(wàn)U/5mL；B2組：2萬(wàn)U/5mL；B3組：4萬(wàn) U/5mL。

1.4.2 治療方法 所有患者均于發(fā)病后12h內(nèi)常規(guī)應(yīng)用甘露醇、速尿、白蛋白等脫水降顱壓，腦保護(hù)及處理并發(fā)癥等治療的同時(shí)，急診行雙側(cè)側(cè)腦室額角穿刺術(shù)。

1.4.2.1 A組 單純腦室外引流組。操作方法：取前額中線旁開(kāi)2.5cm，發(fā)際后2cm處定點(diǎn)。鉆孔后，用腦室引流管向垂直于外耳道連線方向插入4～6cm，拔出導(dǎo)絲見(jiàn)腦脊液流出后，固定引流管于頭皮。連接抗虹吸引流管裝置固定在高于側(cè)腦室平面10～15cm水平。術(shù)后24h復(fù)查頭顱CT確認(rèn)引流管位置并排除再出血后，即往腦室引流管注入尿激酶（A1組：尿激酶1萬(wàn)U；A2組：尿激酶2萬(wàn)U；A3組：尿激酶4萬(wàn)U，均用5mL無(wú)菌生理鹽水稀釋后注入），夾管2h后開(kāi)放，每天1次，每天總引流量不大于250mL，并進(jìn)行腦脊液常規(guī)檢測(cè)。其后根據(jù)患者情況定期復(fù)查。觀察血腫清除情況及腦脊液引流情況以決定拔管時(shí)間。

1.4.2.2 B組 腦室外引流+腰大池引流組。腦室外引流術(shù)方法與A組相同。與A組的不同點(diǎn)是術(shù)后24h加做腰大池引流術(shù)。操作方法：術(shù)前常規(guī)經(jīng)抗虹吸引流管裝置測(cè)壓，取抱膝側(cè)臥位，定L3/4間隙為穿刺點(diǎn)，用普通腰穿針于定位點(diǎn)穿刺，見(jiàn)腦脊液流出后，測(cè)壓，拔針；更換14號(hào)腰穿針穿刺，經(jīng)針管內(nèi)置入腰大池引流管深入皮下10～12cm，接延長(zhǎng)管及引流袋，固定引流袋于腦室水平。術(shù)后往腦室引流管注入尿激酶（B1組：尿激酶1萬(wàn)U；B2組：尿激酶2萬(wàn)U；B3組：尿激酶4萬(wàn)U，均用5mL生理鹽水稀釋后注入）。夾管1h后開(kāi)放腰大池引流管，緩慢放出約20～30mL后關(guān)閉，1h后開(kāi)放腦室引流管。其后腰大池引流管間歇開(kāi)放，每天2～5次。其余處理與A組相同。

1.4.3 停用尿激酶指征 一般第三、四腦室已通暢和側(cè)腦室內(nèi)血腫大部分消失時(shí)即可停用。

1.4.4 拔管指征 （1）頭顱CT示第三、四腦室已通暢，腦室系統(tǒng)無(wú)明顯擴(kuò)張；（2）腦室引流出腦脊液已明顯變淡；（3）夾管12h無(wú)顱壓升高表現(xiàn)；（4）若出現(xiàn)早期顱內(nèi)感染跡象，應(yīng)盡早拔除腦室引流管（一般不超過(guò)7d），其后根據(jù)具體情況拔除腰大池引流管（一般不超過(guò)14d）。

1.5 療效評(píng)估

（1）比較術(shù)后6周治愈率、無(wú)效率，以Karnofsky評(píng)分[1]為標(biāo)準(zhǔn)，治愈（90～100分），顯效（70～80分），有效（40～60分），無(wú)效（≤30分）。見(jiàn)表1。（2）比較術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率：（1）再出血；（2）遲發(fā)腦積水。

表1 Karnofsky評(píng)分法（KPS，百分法）

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有的結(jié)果均輸入Microsoft Excel電子表格進(jìn)行整理分析并儲(chǔ)存。用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料及構(gòu)成比的比較采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果

本課題中使用尿激酶次數(shù)最少1次，最多6次，平均4次，均未見(jiàn)全身凝血功能異常。腦室引流管留置時(shí)間最短3d，最長(zhǎng)10d；腰大池引流管留置時(shí)間最短5d，最長(zhǎng)14d，無(wú)一例因行腰大池引流誘發(fā)腦疝而死亡。

2.2 術(shù)后6周治愈率與無(wú)效率比較

術(shù)后6周A組內(nèi)的治愈率與無(wú)效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B組內(nèi)的治愈率與無(wú)效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明治愈率與無(wú)效率與尿激酶的劑量無(wú)相關(guān)性。但B組（63.3%）比A組（38.3%）的治愈率要高（P＜0.05），無(wú)效率均為11.7%（P＞0.05），表明加做腰大池引流能增加治愈率，但不能降低無(wú)效率。具體情況見(jiàn)表2。

表2 術(shù)后6周治愈率與無(wú)效率比較[n（%）]

2.3 再出血發(fā)生率的比較

發(fā)生再出血共2例，A組、B組各發(fā)生1例，發(fā)生率均為1.67%。1例是高血壓性左丘腦出血破入腦室患者，于第三側(cè)腦室內(nèi)注入尿激酶后出現(xiàn)引流液變鮮紅，即予局部及靜脈使用立止血后控制；另1例是原發(fā)腦室出血患者，病因不明，于第四側(cè)腦室內(nèi)注入尿激酶時(shí)，患者呼之不應(yīng)，一側(cè)瞳孔擴(kuò)大，即復(fù)查頭顱CT提示腦室內(nèi)血腫增大，即予脫水及止血藥物，暫停應(yīng)用尿激酶，其后出血控制。尿激酶1萬(wàn)U組與尿激酶2萬(wàn)U組均未見(jiàn)再出血，尿激酶4萬(wàn)U組有再出血的情況；再出血的情況與有否加做腰大池引流無(wú)關(guān)。見(jiàn)表3。

2.4 遲發(fā)腦積水發(fā)生率的比較

發(fā)生遲發(fā)腦積水16例（13.3%），均于術(shù)后4～6周期間出現(xiàn)，12例接受腦室-腹腔分流術(shù)后治愈；2例靜止性腦積水，無(wú)特殊癥狀，無(wú)特殊處理，2例拒絕手術(shù)，放棄出院。遲發(fā)腦積水發(fā)生率與尿激酶的劑量無(wú)相關(guān)性，加做腰大池引流能減少遲發(fā)腦積水的發(fā)生率。見(jiàn)表3。

表3 術(shù)后再出血率與腦積水發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

腦室出血具有較高的死亡率和致殘率。文獻(xiàn)報(bào)道，腦室出血的最佳治療方案是腦室外引流術(shù)加纖溶藥物治療[2]，目前常用的纖溶藥物是尿激酶；對(duì)三、四腦室出血，有人主張?jiān)谛心X室外引流的同時(shí)，每日行腰椎穿刺放液，可有助于上述腦室內(nèi)血液的清除[3]。近年來(lái)，很多學(xué)者采用腰大池引流取代常規(guī)腰穿，避免了常規(guī)腰穿受操作次數(shù)限制的缺點(diǎn)，也減少了患者的痛苦。

3.1 尿激酶的應(yīng)用

關(guān)于尿激酶在腦室內(nèi)應(yīng)用的安全性問(wèn)題，不少學(xué)者對(duì)此都進(jìn)行過(guò)研究，現(xiàn)一般認(rèn)為腦室內(nèi)纖溶治療是安全的，但如果出血是由動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈畸形引起，則應(yīng)在這些病因得到治療后進(jìn)行[4]。但關(guān)于尿激酶的有效劑量、用藥并發(fā)癥和使用次數(shù)、時(shí)機(jī)等尚有待深入研究。

3.1.1 使用尿激酶的劑量 文獻(xiàn)報(bào)告UK用量從5000～50000U不等，甚至有作者報(bào)告一次用量l0萬(wàn)U。

Kajimoto等[5]報(bào)道，向動(dòng)物的蛛網(wǎng)膜下腔注入20000U的尿激酶時(shí)，動(dòng)物是安全的。Tung等[6]研究證明，在密閉空間內(nèi)溶解10mL血腫所需的尿激酶最低量為1萬(wàn)U。Naff等[7]采用腦室外引流與尿激酶聯(lián)合治療腦室出血的患者，該組患者腦室內(nèi)血腫平均為（44.26±31.65）mL，尿激酶的治療劑量5000～12500U，取得了較好的效果。本課題結(jié)合分析多個(gè)使用大劑量尿激酶與小劑量尿激酶治療腦室出血的文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)其對(duì)預(yù)后的改變沒(méi)有顯著的差別（當(dāng)然這可能受各家選擇的病例情況不同和其他治療方式不同的影響），且為規(guī)避應(yīng)用大劑量尿激酶導(dǎo)致再出血的風(fēng)險(xiǎn)，所以選擇常用劑量1萬(wàn)U、2萬(wàn)U和4萬(wàn)U進(jìn)行比較，每天1次，本組尿激酶平均應(yīng)用4次。在臨床應(yīng)用中，尿激酶劑量越大，再出血風(fēng)險(xiǎn)也越高。Todo等[8]報(bào)道6例腦室出血患者，行腦室外引流后，每次注入尿激酶1～2萬(wàn)U，結(jié)果第三、第四腦室血腫平均4.2d消失，其中5例患者預(yù)后良好，未見(jiàn)再出血。朱國(guó)慶等[9]報(bào)道19例腦室出血患者使用大劑量尿激酶（10萬(wàn)U）治療，恢復(fù)良好的為40%，病死率為20%，發(fā)生再出血1例，其考慮與出血早期應(yīng)用有關(guān)。Findlay等[10]用尿激酶治療腦室內(nèi)出血也曾發(fā)生過(guò)再出血。文獻(xiàn)報(bào)道有關(guān)尿激酶應(yīng)用后腦室再出血的發(fā)生率為4%[11]。本課題中使用尿激酶4萬(wàn)U組出現(xiàn)2例再出血，而尿激酶1萬(wàn)U組和2萬(wàn)U組均未見(jiàn)再出血，所以考慮再出血的原因可能是過(guò)剩的尿激酶在溶解腦室血腫的同時(shí)，把堵塞出血血管的血凝塊也溶解所致[12]。

3.1.2 使用尿激酶的時(shí)機(jī)與次數(shù) Brott等[13]對(duì)103例腦出血患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其血腫增大多數(shù)在發(fā)病后6h以內(nèi)。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者支持腦出血患者起病6h后出血基本停止，同時(shí)認(rèn)為尿激酶應(yīng)在術(shù)后早期應(yīng)用。Kazui等[14]認(rèn)為發(fā)病后血腫增大的機(jī)率3h內(nèi)最大，3～6h內(nèi)次之，24h后少見(jiàn)。為謹(jǐn)慎起見(jiàn)，我們于術(shù)后24h復(fù)查頭顱CT確認(rèn)血腫無(wú)增大才使用尿激酶。

王光明等[15]使用尿激酶3萬(wàn)U，1日3次腦室內(nèi)注入治療37例IVH患者，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)和副作用。冀勇等[16]使用尿激酶2萬(wàn)U每天2次治療20例IVH患者，效果良好；他們經(jīng)側(cè)腦室注入同位素標(biāo)記白蛋白，大部分于4～6h即可到達(dá)腦底表面蛛網(wǎng)膜下腔，故認(rèn)為短期反復(fù)從側(cè)腦室給藥，可使藥物隨腦脊液循環(huán)自然到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔各腦池中，并可使藥物維持一定的有效濃度，快速溶化血凝塊；并認(rèn)為靜脈內(nèi)陳舊性血栓（＞5～7d）對(duì)靜脈內(nèi)UK的溶栓作用有抵抗性，所以推論腦室內(nèi)溶栓治療也應(yīng)在IVH發(fā)生后7d內(nèi)進(jìn)行。有實(shí)驗(yàn)證明尿激酶鞘內(nèi)、腦池內(nèi)注射的半衰期比直接注入血腫內(nèi)的半衰期長(zhǎng)，有可能導(dǎo)致藥物反復(fù)使用后在腦脊液中濃度升高，而腦脊液中含有極低量的纖溶酶激活物或激活物前體，具有不完全的纖溶活性。正常情況下，血凝塊中所含有的無(wú)活性的纖溶酶原的量，只要有足夠的纖溶酶原激活物激活轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶，就足以將其本身溶解，故其可加強(qiáng)尿激酶的作用。但目前仍然缺乏尿激酶在腦室內(nèi)使用的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，盲目增多尿激酶的使用次數(shù)，有可能使尿激酶在腦室系統(tǒng)內(nèi)堆積，從而增加再出血的風(fēng)險(xiǎn)。本課題尿激酶每天1次的用法，也收到了較好的效果，至于尿激酶的最佳使用次數(shù)，有待日后尿激酶在腦室內(nèi)使用的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果方能確定。

3.2 腰大池引流的應(yīng)用

腦室內(nèi)積血常常導(dǎo)致腦室系統(tǒng)粘連或者其分解產(chǎn)物蛛網(wǎng)膜顆粒阻塞，導(dǎo)致腦脊液吸收減少，從而產(chǎn)生腦積水，加做腰大池引流能形成一種“上下引流”的模式，能明顯加快三、四腦室內(nèi)血腫清空的速度，縮短腦脊液循環(huán)通路恢復(fù)通暢時(shí)間，減少了遲發(fā)性腦積水的發(fā)生率。

近年來(lái)，許多學(xué)者應(yīng)用持續(xù)腰大池引流治療神經(jīng)外科系統(tǒng)疾病并取得了較好的療效，他們都強(qiáng)調(diào)控制引流速度以防過(guò)快過(guò)度引流出現(xiàn)腦疝等嚴(yán)重后果，且過(guò)度引流可造成蛛網(wǎng)膜下腔塌陷，異常腦脊液不能被沖洗掉，且顱內(nèi)壓低時(shí)腦脊液分泌增多，吸收減少，可能誘發(fā)腦積水[17]。顧征等曾對(duì)持續(xù)腰大池引流做過(guò)安全性的探討，他們應(yīng)用持續(xù)腰大池引流治療252例患者，術(shù)前控制顱內(nèi)壓＜300mm H2O，引流速度控制在6～10mL/h，平均引流量為（190±50）mL/d，無(wú)一例出現(xiàn)腦疝及再出血；他們認(rèn)為應(yīng)用微導(dǎo)管行腰大池持續(xù)引流是安全的，前提是一定要控制好顱內(nèi)壓[18]。由于行腰大池持續(xù)引流需要密切監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓并觀察引流量，操作上存在一定的局限性[19]。

本課題中我們對(duì)60例患者行腰大池間歇引流，每次緩慢放出20～30mL，每天2～5次，總引流量不大于250mL，亦無(wú)一例因誘發(fā)腦疝而死亡。我們的經(jīng)驗(yàn)是術(shù)前通過(guò)脫水或降低腦室引流管位置引出部分腦脊液后將顱內(nèi)壓降至200mm H2O以下，并控制每次引流量不大于30mL，控制引流速度1mL/min以內(nèi)，注意總引流量，防止蛛網(wǎng)膜下腔空虛和低顱壓；并嚴(yán)格控制血壓在正常值的上限，這樣可以最大程度地降低血管內(nèi)外壓力差和顱內(nèi)壓梯度的變化。

通過(guò)比較各組術(shù)后6周的治愈率和無(wú)效率，我們發(fā)現(xiàn)不同尿激酶劑量的治療對(duì)患者的預(yù)后改變并無(wú)明顯的差異，但選擇恰當(dāng)?shù)膭┝靠梢詼p少并發(fā)癥的發(fā)生，從而減輕患者的痛苦和負(fù)擔(dān)。加用腰大池引流能提高治愈率，但不能降低無(wú)效率，可能與患者本身的病情過(guò)重有關(guān)。

本研究由于病例數(shù)較少，可能導(dǎo)致部分?jǐn)?shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需增大樣本量，今后繼續(xù)探索研究。

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