吳盛各 郭華貴 徐 健

1）廣東同江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū) 佛山 528300 2）廣東佛山市第三人民醫(yī)院 佛山 528041 3）廣東佛山市順德區(qū)伍仲珮紀(jì)念醫(yī)院 佛山 528333

阿爾茨海默病是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，是癡呆最常見的原因［1］，部分中重度AD 患者常伴有精神行為癥狀（BPSD）?？咕癫∷帲òń?jīng)典和非典型抗精神病藥）治療AD 患 者 的BPSD 存 在 許 多 爭(zhēng) 議［2］。美 金 剛 在 治 療AD 的BPSD 方面已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)可［3］。本研究將美金剛、喹硫平（非典型抗精神病藥）、氟哌啶醇（經(jīng)典抗精神病藥）進(jìn)行對(duì)比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 所有病例均來(lái)自2009-10—2012-06在本院門診和住院治療的伴有BPSD 的AD 患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3 版（CCMD-3）中AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）年齡60 ～85 歲；（3）BEHAVE-AD 評(píng)分≥8 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦血管疾病等其他腦器質(zhì)所致智能損害；（2）抑郁癥所致的假性癡呆；（3）精神發(fā)育遲滯。共入組90 例，入組前由患者或者其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，按病歷號(hào)采用隨機(jī)數(shù)字分組法分為美金剛組、喹硫平組及氟哌啶醇組。美金剛組30例，男19例，女11例，平均年齡（68.9±6.7）歲，初中及初中以上文化者12例，初中以下文化者18例，癡呆病程平均（6.3±3.0）a。喹硫平組30例，男16例，女14例，平均年齡（69.3±9.4）歲，初中及初中以上文化者8例，初中以下文化者22例，呆病程平均（5.8±3.7）a。氟哌啶醇組30例，男15 例，女15 例，平均年齡（65.3±6.4）歲，初中及初中以上文化者10例，初中以下文化者20例，呆病程平均（5.8±3.7）a。3組性別、年齡、文化程度、病情程度及病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 3組均給予基礎(chǔ)治療，包括改善循環(huán)、茴拉西坦、B族維生素等治療。

1.2.1 美金剛組：在基礎(chǔ)治療上給予美金剛片（丹麥靈北制藥，注冊(cè)證號(hào)H20060272）口服。第1 周，每天睡前服用5 mg；第2 周，每天早、睡前各服用5 mg；第3 周，早服用5 mg，睡前服用10mg；第4 周，早、睡前各服用10mg；維持該劑量至12周研究結(jié)束。

1.2.2 喹硫平組：在基礎(chǔ)治療上給予喹硫平（AstraZeneca UK Limited，商品名思瑞康，藥品注冊(cè)證號(hào)：H20080100）口服，初始量為25～50 mg／d，最大量不超過(guò)400 mg／d。有失眠者使用少量苯二氮卓艸類，有錐體外系反應(yīng)者加用苯海索，不合并其他用藥。

1.2.3 氟哌啶醇組：在基礎(chǔ)治療上給予氟哌啶醇（國(guó)藥準(zhǔn)字H11020647）口服，初始量為2～4 mg／d，最大量不超過(guò)20 mg／d。有失眠者使用少量苯二氮卓艸類，有錐體外系反應(yīng)者加用苯海索，不合并其他用藥。

1.3 療效觀察 療效觀察者均為精神病學(xué)專業(yè)主治醫(yī)師。2組患者治療12周后用癡呆行為量表（BEHAVE-AD）、簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表（MMSE）及副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)分。用藥前和用藥6 周、12 周時(shí)分別進(jìn)行肝功能、腎功能及心電圖檢查，觀察和記錄不良事件的發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本組數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料使用方差分析、SNK-q 檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組脫落率比較 3組入組患者均為30例。美金剛組觀察過(guò)程中脫落2人，脫落率為6.67%（其中1例因經(jīng)濟(jì)原因脫落，1例因?yàn)榫癜Y狀較為明顯加用其他抗精神病藥物治療），實(shí)際完成28例；喹硫平組觀察過(guò)程中脫落3人，脫落率10%（其中1例因經(jīng)濟(jì)原因脫落，1例不合作，1例最大用量仍有明顯精神癥狀），實(shí)際完成27例；氟哌啶醇組觀察過(guò)程中脫落6人，脫落率20%（5例無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)，1例出現(xiàn)卒中），實(shí)際完成24例。

2.2 臨床療效比較 見表1。

2.2.1 組內(nèi)比較：3組組內(nèi)治療前后BEHAVE-AD 評(píng)分均有顯著差異（P＜0.05），美金剛組治療前后MMSE評(píng)分有顯著差異（P＜0.05），但是喹硫平組及氟哌啶醇組治療前后MMSE評(píng)分無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

2.2.2 組間比較：3組治療后BEHAVE-AD 評(píng)分進(jìn)行兩兩比較無(wú)顯著差異（F＝1.44，P＞0.05）；3組治療后MMSE評(píng)分進(jìn)行兩兩比較（F＝48.76，P＜0.05），美金剛組MMSE評(píng)分明顯優(yōu)于喹硫平組，有顯著差異（P＜0.05），美金剛組MMSE評(píng)分明顯優(yōu)于氟哌啶醇組，有顯著差異（P＜0.05），而治療后喹硫平組及氟哌啶醇組MMSE評(píng)分無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

表1 2組治療前后BEHAVE-AD、MMSE評(píng)分比較 （±s）

表1 2組治療前后BEHAVE-AD、MMSE評(píng)分比較 （±s）

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2.3 不良反應(yīng) 3組不良反應(yīng)比較見表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［n（%）］

美金剛組在治療初期出現(xiàn)輕微的消化道不良反應(yīng)，主要有惡心、口干等，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，上述不良反應(yīng)均有不同程度減輕或消失；喹硫平組的不良反應(yīng)主要有口干、嗜睡、便秘、排尿困難、椎體外系反應(yīng)、心電圖異常等，在口干、嗜睡方面，喹硫平組發(fā)生率明顯高于美金剛組，兩者相比有顯著性差異（P＜0.05），在其他方面無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；氟哌啶醇組不良反應(yīng)主要有口干、便秘、排尿困難、嗜睡、惡心、心電圖異常等，在口干、便秘、排尿困難、椎體外系反應(yīng)等，氟哌啶醇組發(fā)生率明顯高于喹硫平組，兩者相比有顯著性差異（P＜0.05），在其他方面無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

3 討論

隨著中國(guó)社會(huì)的老年化，癡呆患者明顯增多，AD 是癡呆最常見的原因，在臨床上以持續(xù)進(jìn)行性智能衰退為特征，但是在疾病的中晚期，部分患者出現(xiàn)BPSD，據(jù)國(guó)內(nèi)研究顯示，AD 患者 在病程 的 某 個(gè) 階 段BPSD 發(fā) 生 率 為48.61%［5］。大體病理為彌漫性腦萎縮、腦溝增寬、腦室擴(kuò)大；鏡下病理特征為老年斑、神經(jīng)原纖維結(jié)、海馬錐體細(xì)胞顆?？张葑冃约吧窠?jīng)元缺失；隨著神經(jīng)元的丟失，各種神經(jīng)遞質(zhì)也隨著缺乏及各種神經(jīng)遞質(zhì)之間平衡失調(diào)，包括乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）、5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、多巴胺（Dopamine，DA）、去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）等神經(jīng)遞質(zhì)的減少及失衡。5-HT、DA、NE等神經(jīng)遞質(zhì)減少及失平衡可能是BPSD 有關(guān)主要因素之一，神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂也是BPSD 的可能 因素［6］。

鹽酸美金剛是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA 受體拮抗劑，在治療AD 的BPSD 方面已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)可。治療AD的BPSD 可能機(jī)制如下：（1）調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)平衡，調(diào)節(jié)Ach、5-HT、DA、NE等神經(jīng)遞質(zhì)之間平衡［7］；（2）增加邊緣皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的濃度［8］。喹硫平是非經(jīng)典抗精神病藥物代表之一，已廣泛用于各種精神障礙（包括器質(zhì)性及功能性精神障礙）。其作用對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)受體都有相互作用，在腦中主要對(duì)5-羥色胺和多巴胺受體有拮抗作用，導(dǎo)致多巴胺脫抑制性釋放增強(qiáng)，改善認(rèn)知功能，喹硫平對(duì)D2受體的作用很弱并且從D2受體上解離也很快，所以錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率較低，與毒蕈堿受體親和力小，故其抗膽堿反應(yīng)較輕［9］。氟哌啶醇時(shí)經(jīng)典抗精神病藥物之一，是多巴胺受體D2拮抗劑，從D2受體上解離也很慢，所以錐體外系反應(yīng)發(fā)生率高，與外周毒蕈堿受體親和力大，故外周抗膽堿反應(yīng)明顯，所以容易出現(xiàn)口干、便秘、排尿困難等不良反應(yīng)。

在本次研究中，3組治療12 周后，患者的BEHAVE-AD評(píng)分均明顯優(yōu)于治療前（P＜0.05），美金剛組治療前后MMSE評(píng)分有顯著差異（P＜0.05），但是喹硫平組及氟哌啶醇組治療前后MMSE 評(píng)分無(wú)顯著差異（P＞0.05）。3 組治療后BEHAVE-AD 評(píng)分進(jìn)行兩兩比較無(wú)顯著差異（F＝1.44，P＞0.05）；3組治療后MMSE評(píng)分進(jìn)行兩兩比較（F＝48.76，P＜0.05），美金剛組MMSE評(píng)分明顯優(yōu)于喹硫平組，有顯著差異（P＜0.05），美金剛組MMSE 評(píng)分明顯優(yōu)于氟哌啶醇組，有顯著差異（P＜0.05），而治療后喹硫平組及氟哌啶醇組MMSE評(píng)分無(wú)顯著差異（P＞0.05）。說(shuō)明美金剛、喹硫平、氟哌啶醇在控制AD 患者的BPSD 療效相當(dāng)，但是美金剛能在一定程度上改善AD 患者的認(rèn)知功能，與相關(guān)研究一致［10］。不良反應(yīng)方面，美金剛組在治療初期出現(xiàn)輕微的消化道不良反應(yīng)，主要有惡心、口干等，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，上述不良反應(yīng)均有不同程度的減輕或消失；在口干、嗜睡方面，喹硫平組發(fā)生率明顯高于美金剛組，兩者相比有顯著性差異（P＜0.05）；在口干、便秘、排尿困難、椎體外系反應(yīng)等，氟哌啶醇組發(fā)生率明顯高于喹硫平組，兩者相比有顯著性差異（P＜0.05）。

綜上所述，AD 患者BPSD 發(fā)病機(jī)制尚不清楚，治療上較為困難。美金剛、喹硫平、氟哌啶醇均能在一定程度上控制AD患者的BPSD，氟哌啶醇作為經(jīng)典抗精神病藥物，不良反應(yīng)作用較多，但是藥物價(jià)格較低，喹硫平作為非經(jīng)典抗精神病藥物，不良反應(yīng)較氟哌啶醇少，藥物價(jià)格較氟哌啶醇高，美金剛能改善AD 患者的認(rèn)知功能，不良反應(yīng)3組中最少，但是藥物價(jià)格在三者中最高，故本研究在臨床選藥方面，有一定的參考價(jià)值。

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