明華麗，黃 琦

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州310053）

橋本甲狀腺炎（HT）是甲狀腺自身免疫性疾病的一種，在甲狀腺自身免疫性疾病中占有重要地位，然而目前關(guān)于橋本甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚。目前多認(rèn)為是環(huán)境和遺傳基因的相互作用下產(chǎn)生的器官特異性自身抗體及淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致了甲狀腺組織的破壞，從而引起橋本甲狀腺炎。原來學(xué)術(shù)界多認(rèn)為Th1和Th2細(xì)胞之間免疫平衡的偏移在自身免疫性甲狀腺疾病中占有重要地位，但近年來越來越多的研究認(rèn)為，Th17細(xì)胞作為一個新的T淋巴細(xì)胞族群在橋本甲狀腺炎的發(fā)病中占有重要作用?，F(xiàn)就Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子及與橋本甲狀腺炎的關(guān)系做一綜述。

1 Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞是近年來被發(fā)現(xiàn)的不同于Th1和Th2細(xì)胞的又一類CD4+T細(xì)胞亞群，是CD4+促炎癥細(xì)胞，以分泌IL-17、IL-21及IL-22和相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如維甲酸受體相關(guān)孤獨(dú)受體（RORγt）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和STAT-3等為特征，在機(jī)體抵抗病原真菌和細(xì)胞外細(xì)菌的免疫應(yīng)答等方面起重要作用。以前學(xué)者多認(rèn)為Th1細(xì)胞在自身免疫反應(yīng)中起重要作用，但隨著Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及深入研究，不少學(xué)者認(rèn)為是Th17細(xì)胞，而非Th1細(xì)胞，介導(dǎo)了自身免疫性疾病的組織炎性反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)與Th1相比，活化的T細(xì)胞在Th17極化的情況下更能支持同源B細(xì)胞的應(yīng)答，從而產(chǎn)生大量的同源B細(xì)胞，增加類別轉(zhuǎn)換的抗體水平及生發(fā)中心B細(xì)胞的數(shù)量［1］。Th17細(xì)胞也可以大量表達(dá)共刺激分子，這種分子為B細(xì)胞輔助細(xì)胞因子，從而可以增加細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)的水平。Shi Y等［2］發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子IL-17及RORγt的mRNA表達(dá)水平相對于Th1相關(guān)細(xì)胞因子顯著增加。Song J Z等［3］研究也發(fā)現(xiàn)，橋本甲狀腺炎患者的外周血中Th17細(xì)胞的比例相對正常人來說顯著升高，且與甲狀腺自身抗體升高水平呈顯著相關(guān)性，這些直接說明了Th17在橋本甲狀腺炎中有重要的作用。

2 Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子

2.1 促進(jìn)Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子

2.1.1 IL-17 IL-17普遍存在于Th17細(xì)胞、γδT細(xì)胞、CD8+記憶性細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞中，但主要來源于Th17細(xì)胞群。Th17細(xì)胞分泌的IL-17存在較強(qiáng)的促炎活性，可誘導(dǎo)合成趨化因子和促炎性因子。已有研究表明IL-17通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子，如IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α），以及趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白2（MIP-2）等的表達(dá)，將單核細(xì)胞等趨化至炎癥局部發(fā)揮致炎作用，所以在很多炎性自身免疫性疾病中患者的血清中可以發(fā)現(xiàn)大量IL-17。IL-17還可刺激炎癥局部產(chǎn)生IL-6、一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2），與其他炎癥因子如IL-1、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）等相互協(xié)同，上調(diào)促炎性基因表達(dá)和促進(jìn)局部炎癥發(fā)展。已有研究證實(shí)，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎大鼠甲狀腺組織中IL-17的數(shù)量明顯增加，余玲等［4］也在人類橋本甲狀腺炎患者中發(fā)現(xiàn)，IL-17mRNA及蛋白的表達(dá)均是增加的。還有研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，橋本甲狀腺炎患者中IL-17A的含量顯著增高，且Th17和IL-17水平與自身抗體 TPO-Ab、TG-Ab呈正相關(guān)［5］。有學(xué)者研究也發(fā)現(xiàn)，在橋本甲狀腺炎患者的外周血中，IL-17與IL-22的數(shù)量是顯著增加的，而且在甲狀腺組織中IL-17、IL-22 及 IL-23R 也大量增加［6］。所以它在橋本甲狀腺炎中的炎性作用是顯而易見的，但是其作用的途徑是否與前述的炎性反應(yīng)相關(guān)有待進(jìn)一步研究。

2.1.2 IL-6 IL-6主要由抗原遞呈細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞）、B細(xì)胞、T細(xì)胞及非造血細(xì)胞（如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等），成骨細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等分泌。炎性反應(yīng)的一個重要過程是固有免疫向適應(yīng)性免疫轉(zhuǎn)變，這一轉(zhuǎn)變的標(biāo)志是從中性粒細(xì)胞浸潤向單核細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)變。而IL-6在這一過程中發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)表明，IL-6可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡，并且IL-6可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子及促進(jìn)單核細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)單核細(xì)胞在炎癥及感染部位的聚集，同時IL-6在Th17細(xì)胞分化及IL-17發(fā)揮促炎作用過程中占有重要地位。在自身免疫性疾病中，IL-6在組織中及血清中呈過表達(dá)，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能。在轉(zhuǎn)化生長因子β和IL-6的作用下，CD4+T細(xì)胞可以向Th17細(xì)胞分化，而且IL-6上調(diào)STAT-3基因表達(dá)，從而上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子RORγt，使Th17細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL-17。郭振興等［7］運(yùn)用ELISA及逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)也證實(shí)，在IL-6的刺激下，外周血中IL-17的數(shù)量增加，而這一增加是通過提高Th17的數(shù)量來實(shí)現(xiàn)的。還有研究證明，IL-17通過NF-κB信號可引發(fā)IL-6產(chǎn)生的正反饋環(huán)，IL-6產(chǎn)生增加，進(jìn)而誘導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生。有文獻(xiàn)報道，在橋本甲狀腺炎患者的外周血中，IL-6及IL-17的數(shù)量顯著增加，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)意義，但其研究認(rèn)為IL-6與Th17無明顯數(shù)量相關(guān)性。IL-6的存在是許多疾病發(fā)生的基礎(chǔ)或重要原因，當(dāng)IL-6缺陷時可抑制許多自身免疫病的形成，如IL-6缺陷性小鼠不能形成類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。是否IL-6僅是Th17分化的促發(fā)因素之一，還是兩者之間可以相互促進(jìn)還有待進(jìn)一步研究。

2.1.3 IL-21 IL-21為γ家族多效性細(xì)胞因子，它的主要作用是致力于淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞體系普通細(xì)胞因子受體γ鏈的表達(dá)。研究認(rèn)為，IL-21能擴(kuò)大初始及獲得性免疫，控制效應(yīng)T輔助細(xì)胞的功能活性和Th-17細(xì)胞的分化及IL-17的產(chǎn)生，并且促進(jìn)B細(xì)胞的分化，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活性。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-21能夠促進(jìn)Th17細(xì)胞向炎性組織移動，并且能夠通過IL-21受體傳遞細(xì)胞內(nèi)的信號，影響 T 細(xì)胞的活化和分化［8］。Sebastian D 等［9］的研究發(fā)現(xiàn)在SLE患者中，與正常人相比，表達(dá)IL-21的和細(xì)胞比率顯著增加，細(xì)胞增加的程度分別與 IL-17、CDT細(xì)胞和CDT細(xì)胞增加密切相關(guān)。

對自身免疫性疾病的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠Th17細(xì)胞激活后可特異性表達(dá)IL-21，而且自分泌的IL-21在IL-17產(chǎn)生和 RORγt的表達(dá)中起重要作用。在Th17細(xì)胞分化過程中，IL-21能夠部分取代IL-6的促分化作用，并且使已分化為Th17細(xì)胞鄰近的細(xì)胞向 Th17細(xì)胞分化。IL-21和IL-23可誘導(dǎo)RORγt表達(dá)，聯(lián)合 STAT-3促進(jìn) IL-17的分泌，從而上調(diào)IL-17的水平。IL-21還能夠抑制Foxp3的表達(dá)，降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，從而減少其對Th17細(xì)胞的抑制作用，進(jìn)一步加強(qiáng)自身免疫反應(yīng)。Jimyung K等［10］在研究類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中發(fā)現(xiàn)，Th17相關(guān)細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-23相較于骨關(guān)節(jié)炎的患者有明顯增加，且在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動時增加更為明顯，其增加水平與血沉、CRP等相關(guān)。

2.1.4 TGF-β TGF-β在人體中廣泛存在，幾乎所有類型的細(xì)胞均可合成TGF-β，其功能繁多，并隨不同的細(xì)胞類型而有所變化，在免疫應(yīng)答方面它也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。大量的研究表明，TGF-β似乎在Th17的發(fā)生、發(fā)展中起雙重作用。在其他細(xì)胞因子缺乏的情況下，TGF-β能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)，F(xiàn)oxp3則可通過直接與Thl7細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子RORγt結(jié)合，抑制RORγt介導(dǎo)IL-17A mRNA的轉(zhuǎn)錄，從而抑制Thl7細(xì)胞的分化及功能。而在與IL-6協(xié)同作用的情況下，可以通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3（STAT3）以誘導(dǎo) RORγt的表達(dá)，使 CD4+T細(xì)胞向Th17的轉(zhuǎn)化。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎及膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的小鼠模型Th17細(xì)胞的分化因素被認(rèn)為是TGF-β 和 IL-6或 TGF-β 和 IL-21［11］，說明TGF-β在Th17細(xì)胞分化中是不可或缺的。

2.1.5 IL-23 IL-23是IL-12異二聚體細(xì)胞因子家族中的一員。Ogura H等［12］研究發(fā)現(xiàn)，IL-23可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化并分泌IL-17，在小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓膜炎（EAE）發(fā)病過程中起重要作用。另一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)研究表明，在沒有IL-23刺激及作用相反的細(xì)胞因子抑制的情況下，Th17細(xì)胞很快失去表達(dá)IL-17的能力，說明IL-23在Th17細(xì)胞功能的維持方面有重要作用。Figueroa-Vega還發(fā)現(xiàn)IL-23還可以促進(jìn)激活的記憶細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，在維持和擴(kuò)增Th17細(xì)胞中起重要作用。

2.2 Th17細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子

2.2.2 RORγt 維甲酸核孤兒受體家族包括RORγt、RORα、RORβ，而RORγt特異性表達(dá)于人和鼠Th17細(xì)胞。它是控制Th17細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)編碼IL-17A和IL-17F的基因的表達(dá)，且RORγt與 STAT-3共同作用還可上調(diào) IL-17表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)［15］，SLE 活動期患者組的 RORγt和 IL-17的mRNA表達(dá)水平、IL-17和IL-23的蛋白表達(dá)水平都明顯高于SLE靜止期患者組和健康對照組，而且mRNA與蛋白表達(dá)的水平明顯相關(guān)。而另一研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠缺乏RORγt后，其自身免疫性疾病發(fā)生率下降，Th17細(xì)胞數(shù)量也相應(yīng)減少。RORγt作為重要的調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，一定在自身免疫性疾病的發(fā)生及發(fā)展中占有重要的地位。

Th17細(xì)胞參與炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)的機(jī)制是十分精細(xì)和復(fù)雜的，其細(xì)胞因子及相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的活化及作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

3 Th17及相關(guān)細(xì)胞因子與橋本甲狀腺炎的關(guān)系

Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子與橋本甲狀腺炎存在密切的關(guān)系，不少學(xué)者的實(shí)驗(yàn)中都證實(shí)，橋本甲狀腺炎癥患者Th17及相關(guān)細(xì)胞因子，特別是IL-17的表達(dá)均增加，且其增加與甲狀腺自身抗體的水平呈正相關(guān)。也有研究證明，在HT發(fā)病過程中，Th l7／Treg細(xì)胞軸呈動態(tài)改變，并且與甲狀腺自身抗體滴度正相關(guān)［16］，說明Th17/Treg細(xì)胞亞群的免疫失衡可能參與了HT的發(fā)生發(fā)展。還有研究認(rèn)為，在HT的炎癥反應(yīng)過程中，Th17和Th1細(xì)胞制約平衡可能協(xié)同誘導(dǎo)HT的發(fā)生發(fā)展。Th17比Th1細(xì)胞產(chǎn)生快，啟動急性炎癥反應(yīng)，而IL-23刺激Th17細(xì)胞分泌IL-17在炎癥反應(yīng)的早期可能發(fā)揮主導(dǎo)作用。

4 展 望

盡管機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在體內(nèi)微環(huán)境中是復(fù)雜而精細(xì)的，但隨著近年來對橋本甲狀腺炎研究的深入，Th17細(xì)胞在橋本甲狀腺炎中的作用機(jī)制將得到充分的認(rèn)識，從而為研究橋本甲狀腺炎治療特異性的靶向藥物提供可靠的依據(jù)及理論支持。

中醫(yī)中藥作為我國的傳統(tǒng)醫(yī)藥在我國的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中占有重要地位，現(xiàn)在已有不少的中藥制劑及中藥提取成分在治療自身免疫性疾病中發(fā)揮重要的作用。相信在不久的將來，中醫(yī)中藥在橋本甲狀腺炎的免疫調(diào)節(jié)作用也可得到體現(xiàn)，使橋本甲狀腺炎擺脫治療難的困境。

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