李紅娟，張春艷，陳樂琴

研究證實(shí)，內(nèi)皮功能障礙是心血管疾病特別是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要始發(fā)因素［9］。血管內(nèi)皮功能的檢測(cè)對(duì)于心血管疾病的早期發(fā)現(xiàn)、治療效果的評(píng)估以及病情預(yù)后的判斷等具有重要意義。規(guī)律的體力活動(dòng)及雌激素對(duì)女性心血管功能具有保護(hù)作用，但該保護(hù)作用是否與血管內(nèi)皮功能改善有關(guān)尚不清楚。本研究通過評(píng)估405名20～69歲健康女性血清性激素雌二醇（E2）、硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）水平與肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能，旨在了解女性血管內(nèi)皮舒張功能的增齡性變化及其影響因素，尤其是FMD與性激素及體力活動(dòng)水平的關(guān)系，為建立健康女性FMD參考值，指導(dǎo)女性積極參與體育鍛煉，形成健康生活方式，預(yù)防心血管疾病提供理論依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為北京市海淀區(qū)20～69歲女性405名，分別來自北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部、海淀科技園區(qū)、中國(guó)國(guó)民黨革命委員會(huì)海淀區(qū)工委、藍(lán)天幼兒園、北京體育大學(xué)等。研究對(duì)象入選條件為無(wú)診斷疾病和殘障，無(wú)運(yùn)動(dòng)員經(jīng)歷，并用問卷排除有各種急、慢性疾病和運(yùn)動(dòng)禁忌癥的個(gè)體。

1.2 研究方法

1.2.1 一般形態(tài)指標(biāo)測(cè)量

按照2010年中國(guó)國(guó)民體質(zhì)監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法［6］，測(cè)試研究對(duì)象身高、體重、胸圍、腰圍、臀圍等一般形態(tài)指標(biāo)。

1.2.2 血清內(nèi)分泌激素測(cè)試

所有研究對(duì)象采集空腹靜脈血4～5ml，抽血時(shí)間控制在上午8：00—10：00，絕經(jīng)前女性采血時(shí)間為月經(jīng)周期第10～14天，由具備采血資質(zhì)的專業(yè)人員操作。靜脈血采集后2h內(nèi)3 000rpm離心分離血清，血清標(biāo)本密封后－20℃凍存，30天完成測(cè)試。血清雌二醇（E2）、硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）測(cè)試采用放免法，試劑盒購(gòu)自DSL公司，在北京華英生物制劑公司完成測(cè)試。

1.2.3 血管內(nèi)皮功能檢測(cè)

1.2.4 體力活動(dòng)水平評(píng)估

對(duì)50歲以上女性采用問卷調(diào)查的方法評(píng)估其體力活動(dòng)水平和體育鍛煉習(xí)慣，體力活動(dòng)水平評(píng)估參照衛(wèi)生部《生活方式危險(xiǎn)因素社區(qū)干預(yù)手冊(cè)》中的現(xiàn)時(shí)體力活動(dòng)水平評(píng)價(jià)問卷［1］，根據(jù)工作中和工作以外的體力活動(dòng)綜合評(píng)價(jià)，將人群分為體力活動(dòng)缺乏、體力活動(dòng)不足、體力活動(dòng)中等、體力活動(dòng)較多4個(gè)等級(jí)；體育鍛煉習(xí)慣調(diào)查參照第3次群眾體育現(xiàn)狀調(diào)查問卷中針對(duì)體育鍛煉的部分，對(duì)其體育鍛煉頻度、時(shí)間、強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)查，并根據(jù)調(diào)查結(jié)果將人群分為從不鍛煉、偶爾鍛煉、經(jīng)常鍛煉3組［7］。

1.3 數(shù)據(jù)處理

所有數(shù)據(jù)采用EPIDATA 建立數(shù)據(jù)庫(kù)，SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法包括線性回歸分析、方差分析、偏相關(guān)分析等。

2 研究結(jié)果

2.1 基本形態(tài)、機(jī)能指標(biāo)隨年齡變化

表1顯示，隨年齡增長(zhǎng)，成年女性BMI逐漸增大，胸圍、腰圍、臀圍等圍度指標(biāo)增大，腰臀比增加，收縮壓、舒張壓呈上升趨勢(shì)。

2.2 血流依賴的血管內(nèi)皮舒張功能

表2顯示，肱動(dòng)脈內(nèi)徑基線值和血流介導(dǎo)的舒張后內(nèi)徑均隨年齡增長(zhǎng)而增加，經(jīng)線性回歸分析，年齡與基礎(chǔ)直徑及年齡與血流介導(dǎo)的舒張后內(nèi)徑的線性相關(guān)關(guān)系具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為F＝38.433，P＝0.000；F＝39.132，P＝0.000）。與20～29歲相比，40歲以上各組基礎(chǔ)直徑及舒張后內(nèi)徑的增長(zhǎng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。舒張后直徑的變化率（FMD）隨年齡增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)，但其線性相關(guān)關(guān)系沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與20～29歲組相比，60歲以上組FMD顯著降低（P＜0.05）。達(dá)到最大血流的時(shí)間隨年齡增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)，且其線性相關(guān)關(guān)系具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝7.562，P＝0.006）。達(dá)到最大舒張直徑的時(shí)間、血流增加倍數(shù)、安靜時(shí)血流速度、最大血流速度隨年齡的變化均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3顯示了血流依賴的血管內(nèi)皮舒張功能主要指標(biāo)與基本形態(tài)、機(jī)能指標(biāo)之間的相關(guān)關(guān)系?？刂颇挲g因素后，血管基礎(chǔ)直徑及舒張后最大直徑與身高、體重、圍度等體格指標(biāo)呈正相關(guān)（P＜0.05），而與心率、血壓等機(jī)能指標(biāo)間相關(guān)關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？刂颇挲g因素后，血管舒張直徑變化率（FMD）與各形態(tài)、機(jī)能指標(biāo)間的相關(guān)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 血清內(nèi)分泌激素

表4顯示，隨年齡增長(zhǎng)，女性血清雌二醇（E2）和硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）的2種激素水平均呈持續(xù)下降趨勢(shì)，尤其40歲以后各組，與20～29歲相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 本研究各年齡組受試者基本形態(tài)、機(jī)能指標(biāo)一覽表Table 1 Anthropometric and Physical Functional Parameters of Subject

表2 本研究各年齡組受試者血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)變化一覽表Table 2 Arterial Flow－Mediated Vasodilatation Related Parameters in 20～69－y－old Women

表3 本研究受試者血管內(nèi)皮功能相關(guān)因素（控制年齡因素后）分析一覽表Table 3 Arterial Flow－Mediated Vasodilatation Related Factors Analysis（age－adjusted）

表4 本研究各年齡組受試者血清內(nèi)分泌激素水平一覽表Table 4 Serum E2and DHEAS of Women for Each Age Group

2.4 體力活動(dòng)水平與血管內(nèi)皮舒張功能

表5、表6為不同體力活動(dòng)水平及體育鍛煉習(xí)慣的50歲以上成年女性血管內(nèi)皮舒張功能相關(guān)指標(biāo)的比較。與體力活動(dòng)缺乏或較低組相比，體力活動(dòng)水平中等或較高者安靜心率值較低（P＜0.05），最大血流速度較低（8.13±4.32vs 9.23±5.51m／s，P＜0.05）；與從不鍛煉和偶爾鍛煉者相比，經(jīng)常鍛煉者血清雌二醇水平、肱動(dòng)脈內(nèi)徑基線值和血流介導(dǎo)的舒張后內(nèi)徑均較高（P＜0.05）。其余指標(biāo)不同體力活動(dòng)或體育鍛煉習(xí)慣組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表5 本研究體力活動(dòng)水平與血清內(nèi)分泌激素及血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)比較一覽表Table 5 Physical Activity and Serum E2，DHEAS and Arterial Flow－Mediated Vasodilatation

表6 本研究體育鍛煉習(xí)慣與血清內(nèi)分泌激素及血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)比較一覽表Table 6 Physical Exercise and Serum E2，DHEAS and Arterial Flow－Mediated Vasodilatation

3 討論

3.1 血流依賴性內(nèi)皮舒張功能的檢測(cè)意義

Anderson等人于1995年應(yīng)用心導(dǎo)管介入造影法和肱動(dòng)脈FMD法研究證實(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能與肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能存在明顯的相關(guān)性，肱動(dòng)脈異常舒張對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮障礙的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)95%［9］，其衰減與心血管疾病相關(guān)，是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［24］。由于肱動(dòng)脈血流依賴的內(nèi)皮舒張功能具有測(cè)試方便、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，之后的許多研究中常以肱動(dòng)脈內(nèi)皮舒張功能的測(cè)量值替代冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮舒張功能。日本學(xué)者在對(duì)819名無(wú)心血管疾病的受試者研究后提出：血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈內(nèi)皮舒張功能（FMD）和 Framingham 風(fēng)險(xiǎn) 分?jǐn)?shù)（FRS）呈線性 相 關(guān)，F(xiàn)MD損傷或許可以作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的指征［20］。Celermajer等［10］研究證實(shí)，F(xiàn)MD減弱與心血管疾病的多種危險(xiǎn)因素相關(guān)。在動(dòng)脈粥樣硬化功能性改變的極早期就可以檢測(cè)出FMD受損，因此，肱動(dòng)脈FMD可以作為心血管疾病診斷或預(yù)后的判定指標(biāo)，也可用于一些干預(yù)措施的效果評(píng)估。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指出，用肱動(dòng)脈超聲測(cè)量血管內(nèi)皮功能，是評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能的一項(xiàng)有前途的技術(shù)［18］。

有研究認(rèn)為，血管內(nèi)徑基線值的變化在反映血管內(nèi)皮功能方面同樣有意義，當(dāng)血管最大舒張能力與基線值的變化不相適應(yīng)時(shí)，出現(xiàn)血管功能障礙［15］。本研究中，女性肱動(dòng)脈內(nèi)徑基線值和血流介導(dǎo)的舒張后內(nèi)徑的增加早于血流介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能（FMD）的降低，可能對(duì)血管內(nèi)皮功能變化具有預(yù)警意義。另外，本研究中發(fā)現(xiàn)，在控制年齡后，肱動(dòng)脈基礎(chǔ)直徑及舒張后直徑還與體格指標(biāo)有關(guān)，因此，在使用肱動(dòng)脈基礎(chǔ)直徑及舒張后直徑時(shí)，可能還需要根據(jù)受試個(gè)體體格指標(biāo)進(jìn)行適當(dāng)校正。

3.2 成年女性血管內(nèi)皮舒張功能變化特征及其與性激素水平的關(guān)系

年齡是心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，隨著年齡的增長(zhǎng)，內(nèi)皮功能會(huì)出現(xiàn)紊亂，主要表現(xiàn)在內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能持續(xù)降低。有研究提出，人體在40歲以前內(nèi)皮功能可保持正常，此后每年都有不同程度的降低，65歲以后幾乎所有個(gè)體均存在內(nèi)皮功能失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，健康老年人存在增齡性的肱動(dòng)脈內(nèi)皮舒張功能降低［12］。本研究也顯示，成年女性血流依賴的內(nèi)皮舒張功能呈下降趨勢(shì)，60歲以后顯著降低，與以上研究成果相一致。Wray等研究發(fā)現(xiàn)，肱動(dòng)脈FMD的下降與年齡有關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，與年齡相關(guān)的內(nèi)皮功能紊亂與剪切速率（shear rate）的刺激程度相關(guān)［23］。這可能與隨著年齡的增長(zhǎng)，血粘度增加，限制了剪切速率誘導(dǎo)的血管舒張功能有關(guān)。

大量研究表明：雌激素對(duì)心血管功能具有保護(hù)作用。雌激素有舒張血管的功能，其中，50%～70%的效應(yīng)是通過作用于血管壁上的受體或改變血漿成分等直接或間接的方式發(fā)揮舒血管作用。雌激素直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)內(nèi)皮的增殖和遷移，促進(jìn)微血管再生等［5］，對(duì)維持血管正常功能起到長(zhǎng)期的保護(hù)作用［16］。雌激素還可以通過雌激素受體和雌激素結(jié)合后對(duì)血管內(nèi)皮功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞均有雌激素受體分布，雌激素通過與其受體結(jié)合后不僅促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)血管舒張酶基因的表達(dá)（如NO合成酶等），減少血管緊張素受體l（AT－1）的基因表達(dá)，還可以增加舒血管因子的釋放，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中縮血管因子如內(nèi)皮素－1（ET－1）的釋放，降低腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的濃度，增加NO／ET－1的比值［8］，從而達(dá)到維持正常血管內(nèi)皮功能的效果。

流行病學(xué)調(diào)查顯示：女性絕經(jīng)后冠心病的發(fā)病率及死亡率是絕經(jīng)前的4倍，女性絕經(jīng)后血管內(nèi)皮會(huì)發(fā)生一系列功能性的改變。李明星等［4］研究顯示，女性絕經(jīng)后內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能下降，對(duì)其進(jìn)行2周的小劑量雌激素替代療法后發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能明顯改善。手術(shù)絕經(jīng)后的女性經(jīng)過雌激素替代療法后，和對(duì)照組相比，血中NO水平明顯升高，肱動(dòng)脈FMD明顯增加［2］。另外，范存芳對(duì)絕經(jīng)后女性頸動(dòng)脈進(jìn)行超聲檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性頸動(dòng)脈依賴性的血管內(nèi)皮舒張功能下降，同時(shí)伴有血管內(nèi)中膜增厚及斑塊形成［3］。由此提示，女性絕經(jīng)后雌激素水平的下降是動(dòng)脈粥樣硬化性冠心病發(fā)病率升高的主要危險(xiǎn)因素。本研究中，40歲以上女性肱動(dòng)脈基礎(chǔ)直徑和最大直徑均顯著增長(zhǎng)，60歲以上女性FMD顯著降低，與血清雌激素的降低相一致，因此，雌激素水平的降低可能介導(dǎo)了女性血管內(nèi)皮功能及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的變化。

3.3 體力活動(dòng)、性激素水平與血管內(nèi)皮舒張功能

普遍認(rèn)為，長(zhǎng)期規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)可以提高心血管機(jī)能水平，通過多種途徑（如改變血脂、血糖、血壓水平；改變神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等）改善血管內(nèi)皮功能［21］。

長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)結(jié)合力量訓(xùn)練可明顯改善健康人的FMD。和普通人相比，從事耐力項(xiàng)目的運(yùn)動(dòng)員內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能水平比較高［19］。Clarkson等研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過為期10周的耐力和力量相結(jié)合的訓(xùn)練后，健康男性肱動(dòng)脈FMD明顯增加［11］。Donato等報(bào)道：為期6周的力量和伸展訓(xùn)練可增加成年和老年男性的肱動(dòng)脈FMD［12］。

另外，規(guī)律運(yùn)動(dòng)也可改善處于病理狀態(tài)的個(gè)體的FMD。Green Daniel等對(duì)不同病理狀態(tài)（糖尿病、高血脂、冠心病等）的人群進(jìn)行每周3次總計(jì)8周的抗阻訓(xùn)練（1RM的65%）和有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（70%～85%HR，持續(xù)45～60min）后，發(fā)現(xiàn)不同病理狀態(tài)的個(gè)體肱動(dòng)脈FMD都有不同程度的改善［14］。

運(yùn)動(dòng)可以改變體內(nèi)舒縮血管的主要敏感因子（如NO和內(nèi)皮素），長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)改善肱動(dòng)脈FMD，與運(yùn)動(dòng)時(shí)血流增加增快，刺激內(nèi)皮一氧化氮合成酶（eNOS）活性增加，內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO增加，從而引起血管對(duì)運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)以及血管結(jié)構(gòu)的重塑有關(guān)。

較高的日常體力活動(dòng)水平也會(huì)明顯改善肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能。Payvandi等發(fā)現(xiàn)，患有外周動(dòng)脈疾病的患者中體力活動(dòng)水平較高者，肱動(dòng)脈FMD相對(duì)較高，同時(shí)，在健康成年人中也發(fā)現(xiàn)，體力活動(dòng)水平高者肱動(dòng)脈FMD明顯增高［17］。Garg等研究也發(fā)現(xiàn)，和患有外周動(dòng)脈疾病低水平的日常體力活動(dòng)的患者相比，體力活動(dòng)水平高的患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率都下降［13］，提示提高日常體力活動(dòng)水平，也可以在一定程度上改善血管內(nèi)皮功能，以減少心血管事件的發(fā)生。

體力活動(dòng)對(duì)血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用是否與性激素水平有關(guān)目前尚不清楚。但體力活動(dòng)與雌激素均對(duì)血管內(nèi)皮功能有益。Williams CD等研究表明，絕經(jīng)期婦女45min次極量負(fù)荷運(yùn)動(dòng)中和運(yùn)動(dòng)后30min內(nèi)，血清E2濃度顯著增高［22］。本研究中，50歲以上女性體力活動(dòng)水平較高或有規(guī)律體育鍛煉者血清雌激素水平較高，而DHEAS在各組間未見顯著差異，提示較高的雌激素水平可能介導(dǎo)了規(guī)律體力活動(dòng)的血管內(nèi)皮功能保護(hù)作用。

本研究中，50歲以上經(jīng)常鍛煉的女性肱動(dòng)脈基礎(chǔ)直徑和舒張后直徑均有適應(yīng)性的增加，體力活動(dòng)水平較高者最大血流速度降低，雖未發(fā)現(xiàn)FMD的顯著變化，但與從不鍛煉者相比，偶爾鍛煉與經(jīng)常鍛煉者FMD有增加的趨勢(shì)，可能與本樣本人群經(jīng)常鍛煉者相對(duì)較少有關(guān)。

4 結(jié)論

1.肱動(dòng)脈基礎(chǔ)直徑和舒張后直徑的變化在反映血管內(nèi)皮功能方面具有預(yù)警意義，使用時(shí)需要根據(jù)個(gè)體體格進(jìn)行適當(dāng)校正；

2.當(dāng)血管最大舒張能力與基線值的變化不相適應(yīng)時(shí)，出現(xiàn)血管功能障礙。60歲以上女性血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)顯著退化，可能與其心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。雌激素（E2）可能介導(dǎo)了女性血管內(nèi)皮功能隨年齡的變化；

3.適度的體力活動(dòng)或體育鍛煉對(duì)血管內(nèi)皮功能可能具有保護(hù)作用，這一保護(hù)作用可能與體力活動(dòng)對(duì)雌激素（E2）的調(diào)節(jié)功能有關(guān)。

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