黃際薇，張永明，江先合，池傲雪，董桂玉

(1.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東廣州 510630;2.廣東藥學(xué)院，廣東廣州 510006）

盡管醫(yī)學(xué)有了巨大進(jìn)步，但普通感冒仍然是現(xiàn)代社會(huì)使人們?cè)馐芗膊⊥纯嗪徒?jīng)濟(jì)損失的重要因素［1］。流行性感冒是一種急性呼吸道傳染病，具有高發(fā)病率和高病死率的流行病學(xué)特點(diǎn)［2］。據(jù)報(bào)道美國一年大約10億人患過感冒，每年因患流感病毒感染看醫(yī)生的次數(shù)可達(dá)到2000～2500萬人次，有36000人因患感冒而死亡［3］。普通感冒以及上呼吸道感染，平均每年每個(gè)兒童有6～8次感冒，成人有2～4次［4］，是最常見的內(nèi)科門診患者就診原因之一，通常由病毒引起，臨床上主要根據(jù)癥狀(如鼻塞、喉嚨痛、頭痛、咳嗽、發(fā)燒、呼吸道感染等［1］)進(jìn)行治療，抗生素對(duì)兒童和成人普通感冒療效欠佳，某些中成藥或中藥 (如板藍(lán)根等)可改善成人感冒癥狀，有助于預(yù)防和治療這些疾?。?，5］。

崗梅感冒靈顆粒是中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院研制的中藥復(fù)方制劑，由崗梅、板藍(lán)根、野菊花、三椏苦、鬼針草、甘草等六味藥材制成，具有清熱解毒、疏風(fēng)降火的功效，臨床用于感冒、流行性感冒及上呼吸道感染，療效顯著。方中崗梅根具有清熱解毒，生津活血的功效，主治感冒、頭痛、熱病燥渴、喉痛等［6］;三椏苦清熱解毒，祛風(fēng)除濕，主治咽喉腫痛等［6］;鬼針草清熱解毒，散瘀消腫，主治咽喉腫痛等［6］;野菊花具有疏風(fēng)清熱，消腫解毒，抗病毒、抗菌的作用，主治風(fēng)熱感冒、肺炎等［6］，常用于上呼吸道感染、扁桃體炎等［7］;板藍(lán)根清熱解毒，涼血利咽，用于發(fā)熱咽痛等［8］;甘草清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥，用于咳嗽痰多，四肢攣急疼痛等［8］。微生物學(xué)研究證明崗梅感冒靈顆粒對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有不同程度的抑菌作用［9］，但迄今為止，尚未有文獻(xiàn)報(bào)到有關(guān)崗梅感冒靈顆粒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，本實(shí)驗(yàn)首次利用大、小鼠藥理學(xué)模型來探討與崗梅感冒靈顆粒功能主治有關(guān)的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等藥效學(xué)研究，旨在為崗梅感冒靈顆粒的開發(fā)應(yīng)用提供科學(xué)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與材料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:昆明 (KM)種小鼠，體質(zhì)量 (20±2)g，雌雄不限，由中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，SPF級(jí)，動(dòng)物質(zhì)量合格證號(hào):4408500696、4408500963、4408501048、4408501101。SD 大鼠，體質(zhì)量 (200±20)g，雌雄不限，由中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，SPF級(jí)，動(dòng)物質(zhì)量合格證號(hào):4408500696。昆明 (KM)種小鼠、SD大鼠分籠，普通飼料喂養(yǎng)，自由飲水。

1.2 實(shí)驗(yàn)材料

電子分析天平 (瑞士Precisa);電子天平 (梅特勒AB104-S);UV-1601紫外分光光度計(jì) (澳大利亞);Eppendorf高速冷凍離心機(jī) (德國)。

2，4-二硝基苯酚 (東方化工廠);伊文斯藍(lán)(上海生物工程有限公司);阿司匹林腸溶片，0.1 g/片，北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批號(hào):BJ09035;醋酸潑尼松片5 mg/片，天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào): 121136;冰醋酸:500 mL/瓶，臺(tái)山新寧制藥有限公司，批號(hào): 20101007;w=0.9%氯化鈉注射液:500 mL/瓶，江西科倫藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào):A121022E;φ=75%乙醇、純凈水由中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院制劑室提供，其他試劑均為分析純。

崗梅感冒靈顆粒流浸膏:規(guī)格7.62 g/mL(以生藥質(zhì)量計(jì))，批號(hào)為20121107，由中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院制劑室提供。

2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

2.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2.2 小鼠毒性實(shí)驗(yàn)

按文獻(xiàn) ［10］進(jìn)行小鼠的毒性實(shí)驗(yàn)。選取體質(zhì)量為 (20±2)g健康昆明種 (KM)小鼠20只，雌雄各半，按性別和體質(zhì)量隨機(jī)分為兩組，即生理鹽水組10只，給藥組10只。實(shí)驗(yàn)前1晚禁食不禁水，12 h后，給藥組按崗梅感冒靈顆粒流浸膏濃縮到最大質(zhì)量分?jǐn)?shù)但還能流動(dòng)的劑量，即670 g/kg(以生藥質(zhì)量計(jì))，40 mL/kg［相當(dāng)于成人日劑量21.83 g/70 kg(以生藥質(zhì)量計(jì))的80倍］灌胃(ig)給藥，生理鹽水組灌服等體積生理鹽水，每日給藥1次，連續(xù)給藥7 d，進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)觀察。各組灌胃給藥后，正常飼養(yǎng)，藥后2 h之內(nèi)，每15 min觀察1次;給藥后2～4 h內(nèi)，每30 min觀察1次;給藥后4～8 h之內(nèi)，每1 h觀察1次;給藥后8～24 h內(nèi)，每4 h觀察1次;給藥后第2天起，每天觀察1次，稱取小鼠體質(zhì)量，密切觀察各小鼠的活動(dòng)度、進(jìn)食、飲水情況及7 d內(nèi)可能出現(xiàn)的活動(dòng)度、異常肌肉運(yùn)動(dòng)、對(duì)外反應(yīng)、瞳孔改變、異常分泌物、大小便異常、眼球突出、眼瞼下垂、呼吸異常、皮膚顏色改變等毒性反應(yīng)和死亡情況。若有小鼠死亡，則將死亡小鼠解剖，肉眼觀察心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、小腸等臟器的改變。7 d觀察結(jié)束后，將每組存活小鼠處死進(jìn)行解剖，按照上述方法對(duì)主要臟器大體病理變化進(jìn)行肉眼觀察。

小鼠毒性癥狀觀察及體質(zhì)量變化情況:小鼠給藥后活動(dòng)減少、安靜，繼而小鼠出現(xiàn)俯臥昏睡、呼吸急促、抽搐等。小鼠全部存活。給藥后30 min后動(dòng)物活動(dòng)、飲食、飲水恢復(fù)正常;大多于72 h后開始體質(zhì)量減輕，大便顏色變深，硬度變軟，水分含量增加。小鼠處死后解剖，肉眼下觀察重要臟器均未見異常。

2.3 解熱作用

按文獻(xiàn) ［10］進(jìn)行大鼠的解熱作用實(shí)驗(yàn)。選取體質(zhì)量為 (200±20)g，肛溫值介于36.6～38.3℃ SD大鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為6組:第1組生理鹽水組，第2組模型組，第3組阿司匹林100 mg/kg組，第4－6組崗梅感冒靈顆粒流浸膏低［6.04 g/kg(以生藥質(zhì)量計(jì))，相當(dāng)于成人日劑量］、中 ［36.23 g/kg(以生藥質(zhì)量計(jì))，相當(dāng)于成人日劑量的6倍］、高 ［217.39 g/kg(以生藥質(zhì)量計(jì))，相當(dāng)于成人日劑量的36倍］劑量組。給藥前一天上、下午用體溫計(jì)測(cè)量大鼠正常肛溫，實(shí)驗(yàn)當(dāng)天注射2，4－二硝基苯酚前測(cè)1次肛溫，取3次測(cè)量的肛溫平均值作為正常肛溫。生理鹽水組與模型組按15 mL/kg給生理鹽水，其他各組按同體積分別給藥，灌服藥物或生理鹽水0.5 h后，第1組皮下注射1 mL生理鹽水，第2－6組于大鼠背部按24 mg/kg皮下注射2，4－二硝基苯酚，之后每間隔30 min測(cè)肛溫1次，連測(cè)6次。結(jié)果見表1，以注射2，4－二硝基苯酚致熱前后的肛溫改變值作為溫度變化指標(biāo)，各組大鼠注射2，4－二硝基苯酚后30 min體溫立即上升，2 h后阿司匹林組體溫上升輻度逐漸減弱，1 h后崗梅感冒靈顆粒流浸膏各劑量組的大鼠體溫升高受到不同程度的抑制，低劑量組給藥后1～2 h與模型組比較肛溫降低顯著。

表1 崗梅感冒靈顆粒流浸膏對(duì)2，4－二硝基苯酚致熱大鼠體溫的影響(，n=10)Table 1 Influences of Gangmei Ganmaoling granule fluid extract on the body temperature in fevered rats induced by 2，4-dinitrophenol(，n=10)

表1 崗梅感冒靈顆粒流浸膏對(duì)2，4－二硝基苯酚致熱大鼠體溫的影響(，n=10)Table 1 Influences of Gangmei Ganmaoling granule fluid extract on the body temperature in fevered rats induced by 2，4-dinitrophenol(，n=10)

t檢驗(yàn)，與模型組比較，*P＜0.05;＊＊P＜0.01

0.5 h 1 h 1.5 h 2 h 2.5 h 3 h生理鹽水組 37.93±0.25 －0.20±0.15＊＊ －0.30±0.16＊＊ －0.31±0.15＊＊ －0.40±0.16＊＊ －0.28±0.27＊＊ －0.36±0.17組別 致熱前肛溫/℃ 致熱后肛溫改變值/℃＊＊12±1.16 0.21±0.98 0.20±0.94模型組 37.08±0.83 0.58±1.13 0.49±0.95 0.26±0.94 0.31±0.93 0.21±0.80 0.19±0.92阿司匹林組 37.48±0.92 0.14±0.78 0.12±1.01 0.13±1.14 0.07±1.32 －0.16±1.13＊＊ －0.07±0.84*低劑量組 37.48±0.66 0.14±1.10 －0.11±1.19＊＊ －0.06±1.31* －0.03±1.16* 0.06±0.91 0.16±0.80中劑量組 37.50±0.55 0.35±0.68 0.05±0.95 0.08±0.87 －0.02±0.88* 0.13±0.64 0.12±0.63高劑量組 37.41±0.77 0.35±0.77 0.31±1.15 0.21±1.15 0.

2.4 抗炎作用

2.4.1 對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的影響 按文獻(xiàn)［10］進(jìn)行二甲苯致小鼠耳腫脹的實(shí)驗(yàn)。選取體質(zhì)量為 (20±2)g健康KM小鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為5組，每組12只，分別為:生理鹽水組、崗梅感冒靈顆粒流浸膏低 ［(8.51 g/kg(以生藥質(zhì)量計(jì))，相當(dāng)于成人日劑量)］、中 ［(85.05 g/kg(以生藥質(zhì)量計(jì))，相當(dāng)于成人日劑量10倍)］、高劑量組 ［(670 g/kg(以生藥質(zhì)量計(jì))，相當(dāng)于成人日劑量80倍)］、醋酸潑尼松組5 mg/kg。各組均按40 mL/kg灌胃 (ig)給藥，每天1次，連續(xù)7 d，末次給藥1 h后，分別在小鼠右耳的前后兩面滴涂二甲苯0.02 mL/只致炎，左耳作對(duì)照。致炎30 min后，小鼠右耳皮膚發(fā)紅并腫脹，脫頸椎處死小鼠，沿小鼠耳際剪下左右二耳，用直徑6 mm的打孔器在左右耳對(duì)稱部位分別打一圓形耳片，稱其左右二耳片質(zhì)量，記錄結(jié)果，計(jì)算小鼠耳部炎癥的腫脹程度和腫脹抑制率，腫脹度=右耳片質(zhì)量－左耳片質(zhì)量，抑制率=［(生理鹽水組平均腫脹度－給藥組平均腫脹度)/生理鹽水組平均腫脹度］×100%。結(jié)果見表2，與生理鹽水組比較，醋酸潑尼松組對(duì)小鼠耳腫脹的抑制作用極為顯著 (P＜0.01)，崗梅感冒靈顆粒流浸膏各給藥組均有一定的抑制作用。

表2 崗梅感冒靈顆粒流浸膏對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的影響()Table 2 Influences of Gangmei Ganmaoling granule fluid extract on the inflammatory swelling induced by xylene in ear of mice()

表2 崗梅感冒靈顆粒流浸膏對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的影響()Table 2 Influences of Gangmei Ganmaoling granule fluid extract on the inflammatory swelling induced by xylene in ear of mice()

t檢驗(yàn)，與生理鹽水組比較，＊＊ P＜0.01

/%生理鹽水組組別 n 致炎后耳腫脹度 抑制率12 0.0019±0.0012 24.0012 0.0025±0.0014 －醋酸潑尼松組 12 0.00074±0.00053＊＊ 70.40低劑量組 12 0.0021±0.0017 16.00中劑量組 12 0.0020±0.0014 20.00高劑量組

2.4.2 對(duì)腹腔注射冰醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響 按文獻(xiàn)［11］進(jìn)行冰醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的實(shí)驗(yàn)。選取體質(zhì)量為 (20±2)g健康KM小鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為5組，每組12只，分別為:生理鹽水組、崗梅感冒靈顆粒流浸膏低、中、高劑量組、醋酸潑尼松組5 mg/kg。服藥劑量同上，每天1次，連續(xù)給藥5 d。于末次給藥后30 min，腹腔注射 (ip)φ=0.6%冰醋酸溶液，0.25 mL/只，30 min后各給藥組小鼠均尾靜脈注射 (iv)w=0.5%伊文思藍(lán)生理鹽水溶液10 mL/kg，20 min后脫頸椎處死小鼠，仰位固定小鼠，剪開小鼠腹部皮膚，將6 mL生理鹽水注入腹膜內(nèi)，輕揉小鼠腹部，自腹膜中央剪一小孔，用一次性塑料吸管吸取腹腔洗滌液4 mL至離心管中，加入生理鹽水至10 mL，3000 r/min離心15 min;取上清液于578 nm比色 (生理鹽水為空白對(duì)照)測(cè)定其光密度。結(jié)果見表3，與生理鹽水組比較，崗梅感冒靈顆粒流浸膏高劑量組光密度值明顯降低(P＜0.05)，醋酸潑尼松組、崗梅感冒靈顆粒流浸膏低、中劑量組光密度值有一定程度的降低。

表3 崗梅感冒靈顆粒流浸膏對(duì)醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響()Table 3 Influences of Gangmei Ganmaoling granule fluid extract on the capillary permeability induced by glacial acetic acid in mice()

表3 崗梅感冒靈顆粒流浸膏對(duì)醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響()Table 3 Influences of Gangmei Ganmaoling granule fluid extract on the capillary permeability induced by glacial acetic acid in mice()

t檢驗(yàn)，與生理鹽水組比較，*P＜0.05

組別n A 12 0.34±0.19醋酸潑尼松組 12 0.27±0.06低劑量組 12 0.31±0.06中劑量組 12 0.30±0.14高劑量組 12 0.23±0.08生理鹽水組*

2.5 鎮(zhèn)痛作用

2.5.1 熱板法 按文獻(xiàn) ［10］進(jìn)行小鼠熱板的實(shí)驗(yàn)。測(cè)小鼠痛閾，將鋁制容器置于恒溫加熱器(54±0.5)℃上，預(yù)熱5 min，每次1只放在鋁制容器上，小鼠自放在鋁制容器上至出現(xiàn)舔足所需時(shí)間秒 (s)作為該鼠的痛閾值，凡舔足時(shí)間小于5 s或大于30 s棄之不用。選取體質(zhì)量為 (20±2)g痛閾值合格的雌性KM小鼠60只，測(cè)兩次正常痛閾，其平均值作為該鼠的藥前痛閾。將60只小鼠隨機(jī)分為5組，每組12只，分別為:生理鹽水組、崗梅感冒靈顆粒流浸膏低、中、高劑量組、阿司匹林組0.2 g/kg。服藥劑量同上，每天1次，連續(xù)給藥5 d。末次給藥后30 min時(shí)開始測(cè)定小鼠痛閾值，若60 s內(nèi)無舔足反應(yīng)立即取出，痛閾值按60 s計(jì)算，將給藥前后小鼠的痛閾值差值進(jìn)行比較。結(jié)果見表4，與生理鹽水組比較，阿司匹林組、崗梅感冒靈顆粒流浸膏低劑量組小鼠痛閾值顯著提高(P＜0.01)，崗梅感冒靈顆粒流浸膏中、高劑量組明顯提高 (P＜0.05)。

表4 崗梅感冒靈顆粒流浸膏對(duì)小鼠熱刺激痛閾的影響()Table 4 Influences of Gangmei Ganmaoling granule fluid extract on the pain threshold of temperature stimuli()

表4 崗梅感冒靈顆粒流浸膏對(duì)小鼠熱刺激痛閾的影響()Table 4 Influences of Gangmei Ganmaoling granule fluid extract on the pain threshold of temperature stimuli()

t檢驗(yàn)，與生理鹽水組比較，*P＜0.05;＊＊ P＜0.01

/s生理鹽水組組別 n 藥前痛閾/s藥后痛閾/s 差值12 7.77±2.528.46±3.44 0.69±1.51阿司匹林組 12 8.67±1.7714.11±3.735.44±3.50＊＊低劑量組 12 8.75±3.7814.70±4.994.24±4.77＊＊中劑量組 12 8.59±4.1411.36±4.51 2.77±1.78*高劑量組 12 8.80±3.5011.37±4.32 2.57±3.01*

2.5.2 冰醋酸致小鼠扭體法 按文獻(xiàn) ［10］進(jìn)行小鼠扭體的實(shí)驗(yàn)。選取體質(zhì)量為 (20±2)g健康KM小鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為5組，每組12只，分別為:生理鹽水組、崗梅感冒靈顆粒流浸膏低、中、高劑量組、阿司匹林組0.2 g/kg。服藥劑量同上，每天1次，連續(xù)給藥5 d。于末次給藥后30 min，各鼠腹腔注射φ=0.6%醋酸0.25 mL/只，觀察記錄出現(xiàn)扭體反應(yīng)的潛伏期以及30 min內(nèi)的扭體次數(shù)。結(jié)果見表5，對(duì)于冰醋酸誘發(fā)小鼠扭體反應(yīng)，與生理鹽水組比較，阿司匹林組極顯著延長潛伏期和減少扭體反應(yīng)次數(shù) (P＜0.01)，崗梅感冒靈流浸膏低劑量組可顯著延長潛伏期 (P＜0.05)和減少扭體反應(yīng)次數(shù) (P＜0.01)，高、中劑量組對(duì)小鼠腹腔注射冰醋酸所引起的扭體反應(yīng)有一定的抑制作用。

表5 崗梅感冒靈顆粒流浸膏對(duì)冰醋酸誘發(fā)小鼠扭體反應(yīng)的影響()Table 5 Influences of Gangmei Ganmaoling granule fluid extract on writhe induced by abdominal of glacial acetic acid()

表5 崗梅感冒靈顆粒流浸膏對(duì)冰醋酸誘發(fā)小鼠扭體反應(yīng)的影響()Table 5 Influences of Gangmei Ganmaoling granule fluid extract on writhe induced by abdominal of glacial acetic acid()

t檢驗(yàn)，與生理鹽水組比較，*P＜0.05;＊＊ P＜0.01

扭體次數(shù)生理鹽水組組別 n 潛伏期/s 12 6.48±4.26 33.50±17.0212 4.62±2.40 41.58±21.97阿司匹林組 12 12.54±4.98＊＊ 24±17.44＊＊低劑量組 12 10.24±8.84* 26.88±7.97＊＊中劑量組 12 5.11±1.46 32.16±13.76高劑量組

3 討論

由于受給藥容積限制，原制劑崗梅感冒靈顆粒無法達(dá)到實(shí)驗(yàn)所需要的濃度，故本實(shí)驗(yàn)采用了崗梅感冒靈顆粒流浸膏。

實(shí)驗(yàn)過程觀察到，造模、服藥后藥效作用和毒性反應(yīng)在大小鼠性別上存在差異，雌性鼠服藥后抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等藥效作用不如雄性鼠，而毒性反應(yīng)卻比雄性鼠明顯，隨著劑量加大表現(xiàn)更為突出，是否在人體性別上存在同樣的差異，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，中藥劑量范圍的區(qū)間 (上限－下限)和起點(diǎn) (即下限)是反映該中藥敏感度的關(guān)鍵量，越是敏感的中藥，劑量區(qū)間越窄，起點(diǎn)越低，反之劑量區(qū)間越大，起點(diǎn)越高［12］。在一定的劑量范圍之內(nèi)，由于劑量的改變，中藥組方療效也會(huì)隨之發(fā)生改變，劑量的增加，有時(shí)療效會(huì)增加，但是也會(huì)出現(xiàn)相反的治療效果［13］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示出，崗梅感冒靈顆粒流浸膏低劑量 (相當(dāng)于成人日劑量)，解熱、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)過中、高劑量，劑量與藥效不呈正相關(guān)關(guān)系;高劑量抗炎作用強(qiáng)過低、中劑量，劑量與藥效呈正相關(guān)關(guān)系。

崗梅感冒靈顆粒的組方屬于寒涼藥，寒涼藥的藥理作用以抑制為主，對(duì)于病理性功能亢進(jìn)的系統(tǒng)有多方面的抑制作用，從而起到改善臨床癥狀的效果，如能使熱證動(dòng)物的熱象減退，增強(qiáng)動(dòng)物中樞抑制狀態(tài)，提高痛閾值，還可通過抗菌、抗真菌、抗病毒、抗毒素、抗炎癥、促進(jìn)免疫等多種途徑的綜合作用，減少機(jī)體對(duì)病原微生物的反應(yīng)，使過高的體溫下降，產(chǎn)熱減少，從而達(dá)到控制感染的效果［14］。

本研究根據(jù)崗梅感冒靈顆粒的功效與主治選用了急性毒性、抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等多個(gè)動(dòng)物模型進(jìn)行了藥效學(xué)研究，結(jié)果顯示崗梅感冒靈顆粒流浸膏可抑制2，4－二硝基苯酚引起的大鼠體溫升高，抑制二甲苯致小鼠耳腫脹和冰醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加，顯著提高熱刺激痛閾值，使扭體潛伏期延長，扭體次數(shù)減少。研究結(jié)果表明，崗梅感冒靈顆粒流浸膏毒性低，具有確切的解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛作用，是一安全有效的中藥復(fù)方制劑。

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