李多杰 段詩苗 李紅偉 張亞軍 彭開桂 江 浩 沈?qū)W明

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科，安徽 蚌埠 233003)

腦轉(zhuǎn)移瘤全腦放療(WBRT)是常用治療手段，但單純WBRT療效有限，目前腦轉(zhuǎn)移治療方案仍存在一定爭(zhēng)論。本文回顧性分析腦轉(zhuǎn)移瘤患者放射治療的療效及其預(yù)后因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料 我科2007年1月至2010年12月行WBRT的腦轉(zhuǎn)移瘤患者186例中男122例、女64例，年齡23～79歲，中位年齡56歲。肺癌129例，乳腺癌26例，食管癌7例，胃癌3例，大腸癌6例，肝癌5例，黑色素瘤4例，婦科腫瘤3例，其他3例。原發(fā)灶明確的原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理確診，且原發(fā)腫瘤有136例得到控制，有50例伴有顱外轉(zhuǎn)移。所有患者放療前均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)。其中單發(fā)腦轉(zhuǎn)移癌82例，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移癌(鄰近多發(fā)和散在多發(fā))104例(2～3個(gè)轉(zhuǎn)發(fā)移灶56例，3個(gè)以上48例)。病灶分布以額葉、顳葉、頂葉為多。頭痛67例，惡心嘔吐48例，偏癱28例，肢體麻木37例，昏迷4例，顱神經(jīng)損害13例，癲癇12例，同時(shí)有2種以上癥狀者46例。＜50歲52例，50～59歲50例，≥60歲84例。KPS評(píng)分＜70者69例，70～89者76例，90～100者41例，顱外轉(zhuǎn)移60例，無轉(zhuǎn)移126例。開始放療時(shí)間＜1個(gè)月者118例，≥1個(gè)月者68例。

1.2 治療方法 186例中有8例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶行病灶切除術(shù)后加放療，放療采用6 MV-X線，先用兩側(cè)相對(duì)平行對(duì)穿野作全腦照射，每次2 Gy，劑量達(dá)到30 Gy后改用加量照射。136例病灶做追加照射，分次量為2 Gy單發(fā)或鄰近多發(fā)病灶(單側(cè)同一葉內(nèi)多個(gè)病灶，如單側(cè)顳葉內(nèi)2個(gè)或以上的病灶)縮野加至50～54 Gy，全腦散在多發(fā)病灶則全腦照射加至46～48 Gy，16例全腦照射后接受γ刀治療。127例行單純放射治療，59例患者放療前或(和)后配合了2～4周期化療，常用化療方案為采用順鉑為主輔以替尼泊甙、VM26(威猛)、長(zhǎng)春瑞濱、吡柔比星、紫杉醇和多西他賽等的治療方案。放療前CT或MRI顯示有明顯腦水腫者，放療期間給予靜滴地塞米松5～20 mg/d及甘露醇等藥物脫水。

1.3 近期療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 腦轉(zhuǎn)移腫瘤治療后的評(píng)價(jià)根據(jù)以下療效判斷標(biāo)準(zhǔn):放療后1個(gè)月根據(jù)影像學(xué)檢查同時(shí)結(jié)合臨床癥狀的緩解程度進(jìn)行綜合評(píng)判，腫瘤完全消失或臨床癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)定位體征完全消除為完全緩解(CR)、腫瘤部分消失或臨床癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)定位體征不同程度緩解為部分緩解(PR)、腫瘤沒有縮小甚至增大或臨床癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)定位體征無緩解甚至出現(xiàn)加重趨勢(shì)為無變化(NC)和進(jìn)展(PD)。

1.4 預(yù)后因素觀察指標(biāo) 在預(yù)后分組分析中根據(jù)腫瘤放療組織(RTOG)提供的兩個(gè)預(yù)后指數(shù)遞歸分隔分析(RPA)〔1〕和預(yù)后評(píng)估分級(jí)(GPA)〔2〕進(jìn)行分組討論。RPA分三組分析，Ⅰ組:年齡＜65歲，KPS≥70，原發(fā)腫瘤控制，無顱外轉(zhuǎn)移;Ⅱ組:所有不在Ⅰ組和Ⅲ組的患者;Ⅲ組:KPS＜70。GPA是根據(jù)RTOG 9508號(hào)試驗(yàn)結(jié)論所推薦的一種新的評(píng)價(jià)腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后指數(shù)。見表1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 生存時(shí)間的統(tǒng)計(jì)為從腦轉(zhuǎn)移診斷時(shí)間到患者死亡或末次隨訪時(shí)間，采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，生存率的計(jì)算采用Kaplan-Meier法，各亞組生存率差異的比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。

表1 分級(jí)預(yù)后評(píng)估(GPA)

2 結(jié)果

2.1 近期療效 除46例無癥狀或體征者外，患者放療后1個(gè)月腦轉(zhuǎn)移神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失者(CR)82例，明顯緩解者(PR)45例，無明顯改善者(SD)或加重者(PD)17例，后者生存期均不超過3個(gè)月。臨床緩解率(CR+PR)為90.9%。

2.2 總生存情況 隨訪3～36個(gè)月，中位隨訪時(shí)間17個(gè)月，共隨訪186例患者。至最后隨訪時(shí)間2011年8月1日，共有141例患者死亡，存活45例。全組患者中位生存期為7個(gè)月(95%CI:6.12～8.14個(gè)月)，6個(gè)月、1年和2年總生存率分別為61.8%、28.5%、9.7%。單因素分析顯示放射治療前的KPS評(píng)分、原發(fā)腫瘤控制情況、年齡、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、顱外轉(zhuǎn)移情況、確診腦轉(zhuǎn)移到接受放療的時(shí)間是影響生存率的相關(guān)預(yù)后因素。見表2。

2.3 RPA分析 全組患者均可進(jìn)入回歸分層分析(RPA)，進(jìn)入RPAⅠ組68人，RPAⅡ組49人，RPAⅢ組69人。RPA分組分析結(jié)果為:Ⅰ組中位生存期12個(gè)月(95%CI:11.22～14.16)，6個(gè)月和1年生存率分別為94.1%和55.9%;Ⅱ組中位生存期7個(gè)月(95%CI:6.55～8.16)，6個(gè)月和1年生存率分別為71.4%和20.4%;Ⅲ組中位生存期3個(gè)月(95%CI:2.38～4.14)，6個(gè)月和1年生存率分別為23.2%和7.2%。三組生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 186例腦轉(zhuǎn)移瘤患者臨床指標(biāo)單因素分析

2.4 GPA分析 根據(jù)GPA分組規(guī)則，有50人進(jìn)入GPA 0～1分組，43人進(jìn)入GPA 1.5～2.5分組，41人進(jìn)入GPA 3分組，52人進(jìn)入GPA 3.5～4分組。GPA分組分析結(jié)果為:GPA 0～1分組中位生存期3個(gè)月(95%CI:2.47～4.23)，6個(gè)月和1年生存率分別為18.0%和0;GPA 1.5～2.5分組中位生存期9個(gè)月(95%CI:7.2～11.7)，6個(gè)月和1年生存率分別為65.1%和14.0%;GPA 3分組中位生存期12個(gè)月(95%CI:10.64～14.86)，6個(gè)月和1年生存率分別為80.5%和43.9%;GPA 3.5～4分組中位生存期15個(gè)月(95%CI:12.12～28.76)，6個(gè)月、1年和2年生存率分別為86.5%、55.8%和28.8%。四組間生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

本組資料男性患者明顯多于女性，男性占65.6%，這與文獻(xiàn)報(bào)道較一致〔3〕，分析原因主要與最常見原發(fā)灶的組成相關(guān)，肺癌和乳腺癌是最為常見的原發(fā)灶，其組成直接影響性別組成。但在腦轉(zhuǎn)移瘤來源具體構(gòu)成比方面，本組患者中，肺癌來源的占69.4%，而乳腺癌來源的僅占14.0%，食管癌來源的占3.8%，與牟永告等〔4〕報(bào)道有一定的不同，分析引起差異的原因可能是，不同病種在不同地區(qū)的發(fā)病率不同，也可能與各醫(yī)院、各個(gè)科室發(fā)展規(guī)模、收治病源情況不同相關(guān)。

隨著磁共振成像(MRI)在臨床診斷中的廣泛應(yīng)用，早期和無癥狀性腦轉(zhuǎn)移癌的發(fā)現(xiàn)率增加;此外，由于惡性腫瘤治療療效的改善，患者生存期延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也出現(xiàn)了上升趨勢(shì);而近年來各種新型化療及靶向藥物在對(duì)血腦屏障起滲透作用的同時(shí)也可能不同程度地破壞了其屏障功能，從而使腦轉(zhuǎn)移更易發(fā)生〔5〕?；颊咭坏┏霈F(xiàn)腦轉(zhuǎn)移則預(yù)后不良，而且由于顱壓增高和神經(jīng)功能損傷給患者帶來極大的痛苦，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。腦轉(zhuǎn)移的自然生存時(shí)間為1個(gè)月，使用糖皮質(zhì)激素治療的生存時(shí)間約為2個(gè)月，經(jīng)過放射治療的處理，生存期可望延長(zhǎng)至6個(gè)月以上。因此，控制腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展及緩解癥狀，對(duì)改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命有重要的臨床價(jià)值。放療是治療腦轉(zhuǎn)移癌安全而有效的方法，有較好的姑息治療作用。

RTOG根據(jù)腦轉(zhuǎn)移腫瘤臨床試驗(yàn)中的患者情況、腫瘤特點(diǎn)及治療變量與預(yù)后的關(guān)系，采用回歸分層分析后認(rèn)為，患者KPS評(píng)分、年齡與顱外原發(fā)腫瘤是否控制均為影響腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的重要因素，并根據(jù)分析結(jié)果提出了RPA分組模型。Lagerwaard等〔6〕對(duì)1 292例腦轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究都驗(yàn)證了RPA分層分析的可行性，這些資料均一致認(rèn)為KPS評(píng)分是影響生存的決定性因素。RPA是一種目前被廣泛應(yīng)用的良好的腦轉(zhuǎn)移癌預(yù)后分析指數(shù)，但也具有一定的局限性:未細(xì)化患者年齡、KPS評(píng)分;未對(duì)原發(fā)腫瘤控制情況、顱外轉(zhuǎn)移情況這兩個(gè)重要變量行單獨(dú)評(píng)估;未考慮腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目對(duì)預(yù)后的影響。這些缺點(diǎn)影響了RPA對(duì)患者治療措施的指導(dǎo)。為此，RTOG 9508號(hào)試驗(yàn)數(shù)據(jù)提出了一種新的預(yù)后指數(shù)GPA，新的GPA預(yù)后指數(shù)細(xì)化了預(yù)后組群，對(duì)各項(xiàng)預(yù)后因子進(jìn)行了單獨(dú)評(píng)分，并增加了腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目這一獨(dú)立的預(yù)后因子。在隨后的臨床研究中，Sperduto等〔7〕總結(jié) RTOG 5 個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)(7 916、8 528、8 905、9 104、9 508)共1 960例患者，驗(yàn)證了 GPA是一種良好的預(yù)后指數(shù)。本研究與GPA模型相一致。同時(shí)，本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)〔8〕研究也基本相似。

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7 Sperduto PW，Berkey B，Gaspar LE，et al.A new prognostic index and comparison to three other indices for patients with brain metastases:an analysis of 1，960 patients in the RTOG database〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008;70(2):510-4.

8 郭金棟，趙 蕾，呂長(zhǎng)興，等.288例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移全腦放射治療的預(yù)后因素分析〔J〕.腫瘤學(xué)雜志，2009;15(6):495-9.