陳建軍， 周麗萍， 奚立民， 葉海偉

(1. 臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生物與化工學(xué)院,浙江 臺州 318000； 2. 浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014)

苯并咪唑衍生物具有特殊的結(jié)構(gòu)、生理活性及反應(yīng)活性等，應(yīng)用十分廣泛，可作為藥物中間體，在抗癌、抗真菌、消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕、驅(qū)蟲等方面有重要的藥用價值[1～5]。其對前列腺素D合成酶的活性，特別對由前列腺素D2或其代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的疾病如過敏性、炎癥等方面具有較好的抑制作用，也是重度阿爾茨海默氏癥和大腦損傷等疾病的良好抑制劑[6]。近年來，該類雜環(huán)化合物的合成及其生物活性研究日益成為雜環(huán)化學(xué)研究的熱點(diǎn)[7～9]。其合成方法按起始原料分類有多種，其中以鄰苯二胺和醛為原料的路線反應(yīng)條件溫和，原料廉價易得，收率較高，但要經(jīng)歷氧化脫氫歷程，需2eq以上氧化劑(如對苯醌， Pb(OAc)4， DDQ， MnO2等[5])催化，且產(chǎn)物分離提 純困難。因此，選擇較佳的氧化劑及用量是制備較高收率苯并咪唑衍生物的關(guān)鍵。

Scheme1

本文在文獻(xiàn)[10]方法基礎(chǔ)上，以3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2)為起始原料，與新型Vilsmeier試劑反應(yīng)得4-甲酰基-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3)；在K2S2O8-CuSO4體系催化下， 3與3,4-二氨基二苯甲酮環(huán)合制得到4-(5-苯甲酰-1H-苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4)； 4水解后與2-吡唑啉經(jīng)脫水反應(yīng)合成了一個苯并咪唑衍生物(1， Scheme 1)，總收率54%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點(diǎn)儀；Varian-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑， TMS為內(nèi)標(biāo))；Trace DSQ FINNIGSN型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純，用前均按標(biāo)準(zhǔn)方法作純化處理。

1．2 合成

(1) 3的合成

向三頸燒瓶中依次加入雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)10.1 g(34 mmol)和1,2-二氯乙烷25 mL，攪拌下冷卻至0 ℃，滴加DMF 7.3 g(100 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)30 min；冷卻至0 ℃～5 ℃，滴加2 6.7 g(40 mmol)的1,2-二氯乙烷(15 mL)溶液，滴畢，于85 ℃反應(yīng)2 h。蒸除有機(jī)相，冷卻至0 ℃，加入飽和碳酸鈉溶液40 mL，攪拌2 h(析出固體)，過濾，濾餅干燥得棕黃色固體3 7.0 g,收率90%， m.p.141 ℃～143 ℃(140 ℃～142 ℃[11])；1H NMRδ： 12.02(s, 1H), 9.88(s, 1H), 4.23(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.28(t,J=7.2 Hz, 3H)；13C NMRδ： 187.6, 164.2, 139.0, 124.9, 123.6, 122.5, 61.3, 14.7, 14.5, 11.9； ESI-MSm/z: 196.2{[M+H]+}。

(2) 4的合成

在三頸燒瓶中依次加入3,4-二氨基二苯甲酮8.4 g(39.5 mmol)， 3 7.0 g(35.9 mmol)， K2S2O89.7 g(35.9 mmol)， CuSO40.6 g(3.6 mmol)和乙醇70 mL，攪拌下于70 ℃反應(yīng)6 h。冷卻至室溫，加水40 mL，攪拌(析出固體)，過濾，濾餅用水(50 mL)洗滌，乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色固體4 11.8 g,收率85%， m.p.133 ℃～135 ℃；1H NMR(CDCl3)δ： 9.16(s, 1H), 8.10～8.02(m, 1H), 7.83～7.79(m, 3H), 7.68～7.65(m, 1H), 7.60～7.56(m, 1H), 7.50～7.46(m, 2H), 4.33(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 2.55(s, 3H), 1.37(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.25(s, 1H)；13C NMR(CDCl3)δ： 195.6, 162.5, 140.1, 138.5, 137.9, 136.2, 136.0, 132.5, 132.1, 131.7, 128.9(C2), 128.1(C2), 122.5, 120.5, 111.6, 110.3, 108.1, 61.5, 14.4, 13.6, 12.3； ESI-MSm/z: 388.2{[M+H]+}。

(3) 5的合成

在三頸燒瓶依次加入乙醇100 mL， 4 6.0 g(15.5 mmol)，攪拌使其溶解，滴加氫氧化鉀71.4 mmol溶液25 mL，滴畢，于75 ℃反應(yīng)5 h。冷卻至室溫，用1 mol·L-1鹽酸調(diào)至中性,析出固體,過濾，濾餅用丙酮(20 mL)洗滌，減壓干燥得淡黃色固體5 5.0 g, 收率90%， m.p.236 ℃～238 ℃；1H NMRδ： 11.77(s, 1H), 7.94～7.90(m, 1H), 7.75～7.66(m, 5H), 7.59～7.55(m, 2H), 3.15(s, 1H), 2.50(s, 3H), 2.49(s, 3H), 1.35(s, 1H)；13C NMRδ： 195.8, 162.7, 139.8, 138.1, 137.9, 136.3, 136.0, 132.3, 132.1, 128.7(C2), 128.1(C2), 123.5, 121.5, 120.7, 111.6, 110.3, 102.1, 15.2, 14.3； ESI-MSm/z: 360.2{[M+H]+}。

(4)1的合成

在三頸燒瓶依次加入2-吡唑啉1.9 g(27.8 mmol),1-羥基苯并三氮唑(HOBt)2.8 g(20.9 mmol), 1-乙基-3(3-二甲基丙胺)-碳二亞胺(EDCI)4.0 g(20.9 mmol)， 5 5.0 g(13.9 mmol)和DMF 70 mL，攪拌于室溫反應(yīng)24 h。加水50 mL，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸鈉溶液， 1 mol·L-1鹽酸30 mL，飽和食鹽水30 mL洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后用丙酮重結(jié)晶得淡黃色固體14.5 g, 收率78%， m.p.146 ℃～148 ℃(148 ℃～150 ℃[6])；1H NMR (CDCl3)δ： 10.56(s, 1H), 7.99～7.97(m, 1H), 7.79～7.70(m, 3H), 7.57～7.42(m, 4H), 7.27(s, 1H), 7.00(t,J=6.8 Hz, 1H), 3.92(t,J=10.0 Hz, 2H), 2.83(t,J=10.0 Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.43(s, 3H)；13C NMR(CDCl3)δ： 196.7, 157.8, 151.4, 147.6, 138.2(C2), 132.3, 131.6, 131.1, 129.7(C2), 129.1, 127.9(C2), 124.4(C2), 119.3(C2), 112.7(C2), 42.6, 31.4, 12.7, 11.8； ESI-MSm/z: 412.2{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

BTC參與的反應(yīng)條件溫和，收率較高，既安全又方便，可作為光氣、草酰氯、氯化亞砜等的理想替代品，在醫(yī)藥化工中間體的合成中有極為廣泛的應(yīng)用[12]。本文考察了不同Vilsmeier試劑對3收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見當(dāng)Vilsmeier試劑為BTC/DMF時，3的收率最高(90%)。按Vilsmeier試劑活性中間體反應(yīng)活性次序[13～14](Chart 1),理論上(CF3SO2)2O/DMF形成的Vilsmeier試劑甲酰化活性最高，3的收率應(yīng)最高，結(jié)果恰好相反，原因可能是(CF3SO2)2O/DMF甲?；磻?yīng)活性最高，但形成的活性中間體不穩(wěn)定，選擇性反而差，副產(chǎn)物增多從而導(dǎo)致收率較低。 BTC/DMF甲?；钚宰畹停纬傻幕钚灾虚g體穩(wěn)定，選擇性好，收率最高。

以BTC/DMF為Vilsmeier試劑，考察r[n(Vilsmeier試劑) ∶n(2)]對3收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，當(dāng)r=2.5時，3收率最高(90%)。

*r=n(Vilsmeier試劑) ∶n(2)=2.5,其余反應(yīng)條件同1.2(1)

表 2 r對3收率的影響*Table 2 Effect of r on the yield of 3

*r=n(Vilsmeier試劑) ∶n(2)，其余反應(yīng)條件同1.2(1)

表 3 氧化劑及其用量對4收率的影響*Table 3 Effect of oxidant and usage amount on the yield of 4

*q=n(氧化劑) ∶n(3)，a100 ∶1,其余反應(yīng)條件同1.2(2)

在4的合成中，重點(diǎn)考察了Na2S2O5， DDQ， MnO2等常見氧化劑及其用量對其收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可見， K2S2O8-CuSO4催化體系用量最少，后處理較為方便， 4收率最高。

3 結(jié)論

本文報道了一種合成苯并咪唑衍生物的新方法，該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、反應(yīng)時間短、收率高、對環(huán)境相對友好等優(yōu)點(diǎn)，有較好的應(yīng)用前景。

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