李 薇, 何 菱, 齊慶蓉, 梁玉峰

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院,四川 成都 610041)

辛弗林是一種膳食補(bǔ)充劑，除了具有升壓、抗休克作用外，還能提高新陳代謝、增加熱量消耗、提高能量水平、氧化脂肪、幫助減肥[1]。辛弗林在加速脂肪代謝的同時不會像麻黃那樣影響心血管，所以已經(jīng)成為麻黃的替代品。辛弗林是蕓香科植物酸橙或甜橙的干燥幼果——枳實(shí)提取物的主要活性成分之一，主要以提取的方法獲得。但植物提取不僅來源有限，而且產(chǎn)品含量低。因此研究其化學(xué)制備工藝很有必要。

辛弗林的合成路線主要有:(1)苯酚經(jīng)傅克?；铣蒣2]:苯酚和過量鹵乙酰鹵和路易斯酸在無水和加壓條件下反應(yīng)，反應(yīng)的后處理對溫度和pH值要求苛刻，否則產(chǎn)物容易聚合。(2)苯酚與N-甲基氨基乙腈在路易斯酸催化下與HCl氣體反應(yīng)生成相應(yīng)的酮亞胺，再經(jīng)水解得到具有羥基的芳香酮，經(jīng)Pd/C加壓氫化得到辛弗林鹽酸鹽[3]。原料N-甲基氨基乙腈來源有限，且需使用昂貴的Pd/C進(jìn)行還原，增加了成本。(3)利用Curtius反應(yīng)，由對羥基苯甲醛反應(yīng)制得[4]。該方法步驟冗長。

為了彌補(bǔ)文獻(xiàn)方法的不足，設(shè)計(jì)由對羥基苯乙酮合成辛弗林。本文報(bào)道其關(guān)鍵中間體α-溴-4-羥基苯乙酮(1)的合成。以對羥基苯乙酮(2)為原料,Br2為溴化試劑合成1(Scheme 1),收率64.7%,純度90.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

熔點(diǎn)用毛細(xì)管法測定(溫度未經(jīng)校正);Varian Inova A400 Hz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));LC-6A型高效液相色譜儀(HPLC)。

所用試劑均為化學(xué)純或工業(yè)級，使用前經(jīng)蒸餾純化。

1.2 合成方法

(1) HBr/H2O2為溴化試劑[5]

在反應(yīng)瓶中依次加入25 g(36.76 mmol)和水15 mL，避光攪拌下于室溫加入40%HBr水溶液4.2 mL(36.76 mmol)與30%H2O2水溶液7.5 mL(73.52 mmol),反應(yīng)至終點(diǎn)(HPLC監(jiān)控,下同)。1含量7.94%(HPLC,下同),雜質(zhì)較多。

(2) 以NBS為溴化試劑[6]

在反應(yīng)瓶中依次加入25 g(36.76 mmol),對甲基苯磺酸(TsOH·H2O) 10.5 g(55.15 mmol)與乙腈150 mL，攪拌使其完全溶解；緩慢加入NBS 6.55 g(36.75 mmol),加畢,回流反應(yīng)至終點(diǎn)。1含量12.41%,未反應(yīng)完全。

(3) 以CuBr2為溴化試劑[7]

在反應(yīng)瓶中依次加入210 g(73.52 mmol)的無水乙醇(150 mL)溶液,CuBr232.79 g(147.04 mmol),攪拌下回流反應(yīng)2 h。冷至室溫，抽濾，濾餅用適量乙醇洗滌，洗液與濾液合并，濃縮至干。用水(50 g)分散，抽濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得棕色晶體19.16 g，收率57.64%(副產(chǎn)物約9%), m.p.129 ℃～131 ℃(131 ℃～133 ℃[7])。

(4) 以Br2為溴化試劑

重復(fù)文獻(xiàn)[8]方法: 在反應(yīng)瓶中依次加入25 g(36.76 mmol),乙醇50 mL和1滴40%HBr水溶液，攪拌下于35 ℃～45 ℃滴加Br25.88 g(36.75 mol),滴畢,反應(yīng)30 min。過濾，濾液濃縮后用乙醇重結(jié)晶，真空干燥得淺粉色固體14.19 g，收率53.04%(14.0%和7.5%兩個副產(chǎn)物)。

改進(jìn)方法: 在反應(yīng)瓶中依次加入2100 g(735 mmol,甲醇80 mL和乙酸乙酯500 mL，攪拌使其完全溶解；于25 ℃～30 ℃滴加Br2118 g(738 mmol)(約50 min),反應(yīng)40 min。加水200 mL，分液，有機(jī)層濃縮至干，用乙酸乙酯(80 mL)分散，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，真空干燥得淺粉色固體194.99 g，收率60.09%, m.p.122 ℃～124 ℃(131 ℃[8]);1H NMRδ: 4.41(s, 2H, BrCH2), 5.75(br s, 1H, OH), 6.92(d, 2H, ArH), 7.95(d, 2H, ArH)。

2 結(jié)果與討論

文獻(xiàn)[5～10]報(bào)道以HBr/H2O2, NBS(N-溴代琥珀酰亞胺),CuBr2, Br2,溴合二氧六環(huán)、吡啶氫溴酸過溴化物等為溴化試劑。本文考察了常用的四種溴化試劑HBr/H2O2, NBS, CuBr2和Br2。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以HBr/H2O2或NBS為溴化劑時，1含量僅能達(dá)到8%和12%左右，所以對以HBr/H2O2和NBS為溴化試劑的反應(yīng)條件進(jìn)行探索，希望能改善反應(yīng)效果。

文獻(xiàn)[5]方法以苯乙酮為底物，用HBr/H2O2進(jìn)行溴化，反應(yīng)為氧化-溴化的連續(xù)過程，即HBr先經(jīng)H2O2氧化成Br2后再與底物反應(yīng)。本文的底物為2,與苯乙酮結(jié)構(gòu)相似，故參照文獻(xiàn)[5]方法操作進(jìn)行，但1含量僅為8%左右。本文試圖通過改變HBr和H2O2的滴加方式改善反應(yīng)情況，但結(jié)果仍未如愿。

以苯乙酮為底物，用NBS進(jìn)行溴化[6],由于α-鹵代羰基化合物的形成可能為NBS被TsOH活化，即NBS羰基氧被質(zhì)子化后有利于形成鹵鎓離子。本文亦參照此法進(jìn)行反應(yīng)，1含量也只有12%左右。因此對使用NBS在不同條件下的溴化反應(yīng)情況進(jìn)行探索。但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加入催化劑TsOH，改變反應(yīng)溫度、NBS投料量及滴加方式均未奏效。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，以CuBr2與Br2為溴化試劑時，1收率較高。本文通過重復(fù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其穩(wěn)定性，結(jié)果見表1。由表1可見，以CuBr2溴化試劑的反應(yīng)情況及重復(fù)性較好，但后處理繁瑣且產(chǎn)品為棕色。

表 1 以CuBr2或Br2為溴化試劑合成1的重復(fù)性*Table 1 The repeatability of synthesizing 1 using CuBr2 or Br2 as the brominating reagent

*以CuBr2為溴化試劑的反應(yīng)條件見1.2(3);以Br2為溴化試劑的反應(yīng)條件見1.2(4)改進(jìn)方法

本文重點(diǎn)探討了以Br2為溴化試劑的反應(yīng)條件優(yōu)化，從溶劑、投料方式、反應(yīng)溫度及滴加時間四個方面對文獻(xiàn)[8]工藝進(jìn)行改進(jìn)，確定了最佳反應(yīng)條件[1.2(4)改進(jìn)方法]。從表1還可以看出，最佳反應(yīng)條件的重復(fù)性較好。

改進(jìn)方法操作簡單方便、合成工藝周期短、成本低，且能以較高收率及質(zhì)量得到產(chǎn)品。產(chǎn)品所含雜質(zhì)經(jīng)下一步反應(yīng)可以除去，不影響最終產(chǎn)品辛弗林的質(zhì)量。

[1] Astrup A. Thermogenic drugs as a strategy for treatment of obesity[J].Endocrine,2000,13(2):207-212.

[2] Chen J, Bar D. Synthesis and uses of synephrinederivates[P].US 0 250 944,2005.

[3] Yang Hai-gang, Xu Wei, Zheng Liewei. Method for synthesis of synphrine hydrochloride[P].CN 102 040 529,2011.

[4] Ernst D Nergmann, M Sulzbacher. A new synthesis of 1-(m- andp-hydroxyphenyl)-2-methylaminoethanol(m- andp-sympathol)[J].Journal of Organic Chemistry,1951,16:84-89.

[5] AjdaPodgorsek, StojanStavber, Marko Zupan,etal. Bromination of ketones with H2O2-HBr “on water”[J].Green Chemistry,2007,9:1212-1218.

[6] Jong Chan Lee, Yong Hun Bae, Suk-Kyu Chang. Efficientα-halogenation of carbonyl compounds byN-bromosuccinimide andN-chlorosuccinimde[J].Bulletin of the Korean Chemical Society,2003,24(4):407-408.

[7] 陳光勇,陳旭冰,劉才平,等.α-溴-對羥基苯乙酮的合成[J].大理學(xué)院學(xué)報(bào),2006,5(8):16-24.

[8] 劉燦明,李志光.ω-溴-對羥基苯乙酮制備工藝研究[J].精細(xì)化工中間體,2002,32(6):35-39.

[9] 李應(yīng)福,王紅軍. 溴合二氧六環(huán)同苯酚溴化反應(yīng)條件的研究[J].化學(xué)試劑,1992,14(1):50-51.

[10] 胡偉武,陳紅艷. 芳基丙酮類α-溴代反應(yīng)新工藝的研究[J].化工進(jìn)展,2003,22(3):287-289.