楊 希，顧政一，賀金華，沙先誼，方曉玲

(1.新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所，新疆烏魯木齊 830004;2.新疆醫(yī)科大學(xué)藥劑教研室，新疆烏魯木齊 830054;3.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥劑教研室，上海 201203)

金蒿抗流感滴丸由新疆一枝蒿和貫葉金絲桃兩味藥材組成。一枝蒿具有抗炎、抗腫瘤、抗過敏、活血、保肝、解蛇毒等作用［1］，貫葉金絲桃具有清熱解毒、收斂止血、利尿等作用［2］，兩味藥材均屬維吾爾醫(yī)常用的藥材。近年來人們發(fā)現(xiàn)一枝蒿中倍半萜類化合物一枝蒿酮酸、貫葉金絲桃中黃酮類成分金絲桃苷具有保肝，抗病毒，抗菌等作用［3-4］，為金蒿滴丸的有效成分，故選用一枝蒿酮酸、金絲桃苷作為金蒿滴丸的指標(biāo)成分，評(píng)價(jià)金蒿滴丸的小腸吸收。

腸道是藥物經(jīng)口服給藥后的主要吸收部位，其中小腸是最重要的吸收?qǐng)鏊?，它由十二指腸、空腸、回腸組成。由于小腸中存在球狀皺褶、絨毛和微絨毛，使小腸擁有強(qiáng)大的吸收表面積。藥物可以經(jīng)過小腸微絨毛的上皮細(xì)胞進(jìn)入血管、淋巴管以及神經(jīng)纖維的固有層，大部分的藥物在這里被吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，另有部分在經(jīng)過胃和小腸時(shí)未被吸收的藥物，可以在結(jié)腸部位被吸收。因此，研究藥物的腸吸收主要考察這四段腸道的吸收特征來指導(dǎo)和評(píng)價(jià)藥物的劑型和工藝的研究［5-6］。

1 材料

1.1 藥物與試劑 一枝蒿酮酸對(duì)照品(Ra，HPLC法純度＞98%，由中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所提供，批號(hào)20081022);金絲桃苷對(duì)照品(Hp，HPLC法純度＞98%，由上海君創(chuàng)生物科技有限公司提供);金蒿抗流感滴丸(批號(hào)090714，由新疆藥物研究所藥劑科室提供);甲醇(色譜純)、磷酸、二甲亞砜、氯化鈉、氯化鉀、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、葡萄糖、氯化鎂、氯化鈣(分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。

1.2 儀器 高效液相色譜儀(包括LC—15C泵，SPD—10A檢測(cè)器)(Shimadzu，日本);島津高效液相色譜LC工作站;色譜柱Hypersil CN(5μm，4.6 mm×150 mm)(依利特，大連);XW—80A型漩渦混合器(上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠);DSHZ-300多用途水浴恒溫振蕩器(江蘇太倉市實(shí)驗(yàn)設(shè)備廠);HL—2恒流泵(上海滬西儀器廠有限公司)。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 SD大鼠，體質(zhì)量250～300 g，雄性，清潔級(jí)，復(fù)旦大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。

2 方法［7］

2.1 試液的配制 一枝蒿酮酸標(biāo)準(zhǔn)貯備液:一枝蒿酮酸標(biāo)準(zhǔn)品10 mg，置10 mL量瓶中，加DMSO至刻度，得一枝蒿酮酸標(biāo)準(zhǔn)貯備液1 mg/mL。

金絲桃苷標(biāo)準(zhǔn)貯備液:金絲桃苷標(biāo)準(zhǔn)品10 mg，置10 mL量瓶中，加DMSO至刻度，得金絲桃苷標(biāo)準(zhǔn)貯備液1 mg/mL。

金蒿滴丸溶液:233 mg金蒿滴丸，置100 mL量瓶中，加K-R液至刻度，得金蒿滴丸溶液2.33 mg/mL(其中一枝蒿酮酸質(zhì)量濃度為10μg/mL，金絲桃苷質(zhì)量濃度為33μg/mL)。

pH 7.4的Kreb's-Ringer試液(K-R液)的配制:分別稱取氯化鈉7.8 g，氯化鉀0.35 g，碳酸氫鈉1.37 g，磷酸二氫鈉0.32 g，氯化鎂0.02 g，葡萄糖1.4 g，加適量的蒸餾水溶解;另取二水氯化鈣0.37 g加100 mL蒸餾水溶解，然后兩液混和均勻，用 pH 1鹽酸液調(diào) pH至 7.4，定容至1000 mL，即得，置4℃保存，備用。

10%水合氯醛試液的配制:稱取水合氯醛10 g置100 mL量瓶中，加生理鹽水溶解，定容，搖勻，備用。

2.2 金蒿滴丸小腸吸收樣品色譜分析方法的建立

2.2.1 色譜分析條件 Hypersil CN色譜柱(150 mm×4.6 mm，5μm);流動(dòng)相為甲醇-水(含0.4%磷酸) (30∶70，V/V);體積流量1.0 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)(一枝蒿酮酸為241 nm，金絲桃苷為360 nm);柱溫30℃;進(jìn)樣量20μL。

2.2.2 方法專屬性 配制質(zhì)量濃度為2.33 mg/mL金蒿滴丸(一枝蒿酮酸10μg/mL，金絲桃苷33μg/mL)K-R溶液，在上述色譜條件下考察樣品分離情況及空白溶劑是否有干擾，考察分析方法的專屬性。

2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線 一枝蒿酮酸、金絲桃苷標(biāo)準(zhǔn)貯備液用K-R液配制成質(zhì)量濃度分別為0.05、0.10、0.20、1.00、5.00、10.00、20.00、50.00μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)稀釋液，置4℃下保存，于上述色譜條件下測(cè)定，重復(fù)3次。將一枝蒿酮酸、金絲桃苷色譜峰面積對(duì)濃度按最小二乘法進(jìn)行線性回歸，所得線性方程即為標(biāo)準(zhǔn)方程。

2.2.4 精密度 標(biāo)準(zhǔn)貯備液用K-R液配制成質(zhì)量濃度為0.05、1.00、50.00μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)稀釋液(各5份)，在日內(nèi)和連續(xù)5 d內(nèi)按上述色譜條件測(cè)定一枝蒿酮酸、金絲桃苷的量，得方法的日內(nèi)和日間精密度。

2.2.5 回收率 一枝蒿酮酸、金絲桃苷標(biāo)準(zhǔn)貯備液用空白腸內(nèi)液配制質(zhì)量濃度為 0.05、1.00、50.00μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)稀釋液各5份，以上述色譜條件下，HPLC測(cè)定，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品中一枝蒿酮酸、金絲桃苷濃度并求算得方法回收率。

2.3 金蒿滴丸有效成分一枝蒿酮酸、金絲桃苷在Krebs-Ringer營(yíng)養(yǎng)液中的穩(wěn)定性 用K-R液配制金蒿滴丸溶液2.33 mg/mL(一枝蒿酮酸質(zhì)量濃度為10μg/mL，金絲桃苷質(zhì)量濃度為 33μg/mL)，先將Krebs-Ringer預(yù)熱至37℃渦旋10 s，置于37℃水浴，75 r/min孵育，分別于0、0.5、1、2、4、6、8 h取樣，與200μL甲醇混合終止反應(yīng)，渦旋，10000 r/min離心，20μL進(jìn)樣。以上述色譜條件下HPLC法測(cè)定，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品中一枝蒿酮酸、金絲桃苷質(zhì)量濃度。

2.4 大鼠不同腸段在體腸灌流實(shí)驗(yàn)［8-13］

2.4.1 實(shí)驗(yàn)裝置 實(shí)驗(yàn)前，先將已配置好的質(zhì)量濃度為2.33 mg/mL金蒿滴丸溶液于恒溫水浴鍋中37℃預(yù)熱。取體質(zhì)量為250～300 g雄性SD大鼠，禁食12 h(自由飲水)。實(shí)驗(yàn)時(shí)先采用含10%水合氯醛試液腹腔注射，麻醉并且固定，并背位固定于解剖板上，保持37℃體溫。首先沿腹中線從胸骨往下剃掉鼠毛，再用酒精棉球消毒露出的皮膚，并延腹中線劍突處開始，用手術(shù)刀縱向切開長(zhǎng)約1.5 cm的口，打開腹腔，先找到胃，再分別沿幽門1 cm處為十二指腸開端，再往下10 cm為十二指腸的末端，此末端下4 cm為空腸的開端，沿開端向下10 cm為空腸的末端。然后再將大鼠的盲腸分離出，盲腸的上端10 cm為回腸的末端，再向上10 cm作為回腸的開端，盲腸的下端即為結(jié)腸的開端，開端往下10 cm為結(jié)腸的末端。分離好四段腸的開端和末端后，分別于各腸段的兩端切口，用約40 mL預(yù)熱至37℃的生理鹽水緩緩地沖洗各腸段的腸內(nèi)容物。分別于各腸段的開端切口處插管約1 cm，末端處接出液口插管，結(jié)扎。將種腸段插管安好后，將盲腸放回腹腔中，并將其它外露的腸段按原狀放回至大鼠腹腔中，并在傷口用浸有生理鹽水的紗布，保持濕潤(rùn)，并用紅外燈保持大鼠體溫。實(shí)驗(yàn)前用先用臺(tái)氏液注滿整個(gè)的管路，排除管路中的空氣，然后以體積流量0.2 mL/min平衡20 min后，將每個(gè)腸段的進(jìn)口管分別放入到裝有約10 mL已知重量的供試液的小瓶的液面下，開始灌流，體積流量為0.2 mL/min，在各段腸的出口處每隔30 min采用已知重量的小瓶收集灌流液，稱量供試液小瓶和接收液小瓶的質(zhì)量，并測(cè)定一枝蒿酮酸、金絲桃苷的質(zhì)量濃度，實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間為120 min。最后將大鼠斷頸椎處死，取下灌流的腸段，測(cè)量該腸段的長(zhǎng)度(L)和周長(zhǎng)(d)，并計(jì)算出它們的半徑(r)，實(shí)驗(yàn)示意圖如圖1所示。

2.4.2 數(shù)據(jù)處理 采用重量法按以下公式計(jì)算藥物的吸收速率常數(shù)(Ka)和表觀吸收系數(shù)(Peff)。

圖1 大鼠在體腸灌流實(shí)驗(yàn)裝置Fig.1 Rat single-pass intestinal perfusion instrument

式中:Cout為接收液的質(zhì)量濃度(μg/mL);Cin為供給液的質(zhì)量濃度(μg/mL);Qin為灌流體積流量(mL/min);V為灌流腸段的體積(mL);Vin為供給液的體積;Vout為接收液的體積(mL)(假定供試液密度為1.0 g/mL);A為灌流腸段的表面積(cm2)。

2.4.3 樣品處理 取腸灌流樣品 100μL，與200μL甲醇沉淀蛋白，高速離心10 min(10000 r/min)，取上清液20μL進(jìn)樣。

3 結(jié)果

3.1 金蒿滴丸中一枝蒿酮酸和金絲桃苷小腸吸收樣品色譜分析方法的驗(yàn)證

3.1.1 專屬性考察 HPLC分析空白K-R液、一枝蒿酮酸、金絲桃苷對(duì)照品溶液和經(jīng)過腸液后的含有藥物的灌流液，在一枝蒿酮酸、金絲桃苷出峰處無雜峰對(duì)含藥量無干擾，表明專屬性良好(結(jié)果見圖2)。

3.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線 精密量取對(duì)照品貯備液分別制成質(zhì)量濃度為 0.05、0.50、2.00、4.00、8.00、10.00、20.00、50.00μg/mL 的對(duì)照品溶液，取20μL進(jìn)樣，記錄色譜圖，以峰面積(Y)為縱坐標(biāo)，對(duì)照品質(zhì)量濃度(X)為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸。一枝蒿酮酸的線性回歸方程分別為Y=90284X－50054，r=0.9992;金絲桃苷的線性回歸方程分別為 Y=39558X－16405，r=0.9999。結(jié)果表明，一枝蒿酮酸和金絲桃苷質(zhì)量濃度在0.05～50μg/mL范圍內(nèi)均與色譜峰面積呈良好線性關(guān)系。

3.1.3 方法精密度 同一份樣品高中低3個(gè)質(zhì)量濃度分別于1 d內(nèi)連續(xù)進(jìn)樣5次和5 d內(nèi)進(jìn)樣5次，記錄峰面積，計(jì)算含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一枝蒿酮酸高中低3個(gè)質(zhì)量濃度日內(nèi)精密度的RSD(%)分別為 1.59、1.26和 0.78，日間精密度的 RSD(%)分別為1.62、1.47和1.01;金絲桃苷高中低3個(gè)質(zhì)量濃度日內(nèi)精密度的RSD(%)分別為1.37、1.42和0.69，日間精密度的RSD(%)分別為1.52、1.48和1.05，符合要求。

圖2 金蒿滴丸在K-R液中高效液相色譜圖Fig.2 Chromatograms of Jinhao Kangliugan Dropping Pills in K-R solution

3.1.4 方法回收率 回收率結(jié)果均大于98%(結(jié)果見表1)。

表1 高效液相色譜法測(cè)定一枝蒿酮酸、金絲桃苷的方法回收率Tab.1 Recovery of determination of rupestonic acid and hyperoside by HPLC

3.2 金蒿滴丸有效成分在Krebs-Ringer營(yíng)養(yǎng)液中的穩(wěn)定性 結(jié)果表明金蒿滴丸中一枝蒿酮酸、金絲桃苷在pH 7.4的Krebs-Ringer營(yíng)養(yǎng)液中2 h內(nèi)能夠保持相對(duì)穩(wěn)定(結(jié)果見圖3)。

圖3 一枝蒿酮酸和金絲桃苷在Krebs-Ringer營(yíng)養(yǎng)液中的穩(wěn)定性(n=3)Fig.3 Stability of rupestonic acid and hyperoside in K-R solution

3.3 金蒿滴丸的大鼠在體單向灌流實(shí)驗(yàn)

3.3.1 金蒿滴丸中一枝蒿酮酸和金絲桃苷不同腸段吸收情況考察

3.3.1.1 金蒿滴丸中一枝蒿酮酸的吸收情況考察

金蒿滴丸有效成分一枝蒿酮酸在空腸部位吸收的Ka和Peff最高，顯著高于十二指腸、回腸和結(jié)腸。表明金蒿滴丸中一枝蒿酮酸的腸段吸收具有pH差異性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體存在分布特異性，在小腸上端吸收較好。結(jié)果見圖4。

3.3.1.2 金蒿滴丸中金絲桃苷的吸收情況考察金蒿滴丸有效成分金絲桃苷在十二指腸和空腸部位吸收的Ka和Peff較高，顯著高于回腸和結(jié)腸。表明金蒿滴丸中金絲桃苷的腸段吸收具有pH差異性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體存在分布特異性，在小腸上端吸收較好。結(jié)果見圖5。影響;ATP抑制劑疊氮化鈉(SOD)對(duì)金蒿滴丸有效成分一枝蒿酮酸腸段吸收有顯著影響，顯著降低了一枝蒿酮酸在十二指腸、空腸腸段吸收的Ka和Peff，對(duì)小腸下端的抑制不明顯，進(jìn)一步說明主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的分布具有生理部位特異性。結(jié)果見圖6和圖7。

圖4 金蒿滴丸中一枝蒿桃苷在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸的Ka和Peff(n=6)Fig.4 Kaand Peffof rupestonic acid in Jinhao Kangliugan Dropping Pills in intestine(n=6)

圖5 金蒿滴丸中金絲桃苷在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸的Ka和Peff(n=6)Fig.5 Kaand Peffof hyperoside in Jinhao Kangliugan Dropping Pills in intestine(n=6)

圖6 P-gp抑制劑維拉帕米(VER)對(duì)金蒿滴丸中一枝蒿酮酸(Ra)腸段吸收的影響(n=6)Fig.6 Effects of P-gp inhibinitors(VER)on Ra absorption in Jinhao Kangliugan Dropping Pills(n=6)

3.3.2 抑制劑對(duì)金蒿滴丸中一枝蒿酮酸和金絲桃苷腸段吸收的影響

3.3.2.1 P-gp抑制劑(維拉帕米)、ATP抑制劑(疊氮化鈉)對(duì)金蒿滴丸有效成分一枝蒿酮酸腸吸收的影響 P-gp抑制劑維拉帕米(VER)對(duì)金蒿滴丸有效成分一枝蒿酮酸的小腸吸收沒有顯著性的

圖7 ATP抑制劑疊氮化鈉(SOD)對(duì)金蒿滴丸中一枝蒿酮酸(Ra)腸段吸收的影響(n=6)Fig.7 Effects of ATP inhibinitors(SOD)on Ra absorption in Jinhao Kangliugan Dropping Pills(n=6)

3.3.2.2 P-gp抑制劑(維拉帕米)、ATP抑制劑(疊氮化鈉)對(duì)金蒿滴丸有效成分金絲桃苷腸段吸收的影響 P-gp抑制劑維拉帕米(VER)對(duì)金蒿滴丸有效成分金絲桃苷的小腸吸收有顯著性的影響，對(duì)金絲桃苷在小腸上端吸收的抑制要更為顯著;ATP抑制劑疊氮化鈉(SOD)對(duì)金蒿滴丸有效成分金絲桃苷在四個(gè)腸段的吸收均有顯著影響，顯著降低了金絲桃苷在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸吸收的Ka和Peff，進(jìn)一步說明主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的分布具有生理部位特異性。結(jié)果見圖8和圖9。

圖8 P-gp抑制劑維拉帕米(VER)對(duì)金蒿滴丸中金絲桃苷(HP)腸段吸收的影響(n=6)Fig.8 Effects of P-gp inhibinitors(VER)on Ra absorption in Jinhao Kangliugan Dropping Pills(n=6)

圖9 ATP抑制劑疊氮化鈉(SOD)對(duì)金蒿滴丸中金絲桃苷(HP)腸段吸收的影響(n=6)Fig.9 Effects of ATP inhibinitors(SOD)on Ra absorption in Jinhao Kangliugan Dropping Pills(n=6)

4 討論

研究藥物的腸吸收方法主要有在體法和離體法。由于離體法需要從動(dòng)物體內(nèi)把腸段組織取出，易致腸段供血缺乏，而使細(xì)胞旁通路受阻和藥物代謝酶活性降低，影響藥物的吸收，與實(shí)際藥物的體內(nèi)吸收數(shù)值偏差較大。所以，在研究藥物吸收時(shí)在體法更能接近藥物的體內(nèi)吸收程度而被廣大研究者所接受。在體法，又分為單向灌流法和在體循環(huán)法。在體循環(huán)法由于長(zhǎng)時(shí)間高流速的沖洗腸道，腸黏膜有可能受損，使藥物吸收增大，造成不必要的實(shí)驗(yàn)偏差，結(jié)果仍不可靠。而單向灌流法(single pass intestine perfusion，SPIP)，以低體積流量(0.2～0.3 mL/min)，短時(shí)間(2～3 h)來模擬正常生理狀態(tài)的體內(nèi)環(huán)境，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更能反映真實(shí)的腸道吸收特征和程度［14-15］。

本實(shí)驗(yàn)主要采用在體單向灌流法考察了金蒿滴丸中一枝蒿酮酸和金絲桃苷在不同腸段的吸收速率常數(shù)(Ka)和表觀吸收系數(shù)(Peff)。從結(jié)果可以看出，金蒿滴丸有效成分一枝蒿酮酸和金絲桃苷在小腸上端吸收較好，腸段吸收具有pH差異性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體存在分布特異性。文獻(xiàn)報(bào)道，大鼠Peff＞1.2×10－2cm/min表示易于吸收，而當(dāng)Peff＜1.8×10－3cm/min時(shí)表示藥物難以吸收，所以金蒿滴丸在小腸的吸收較好［16］。

抑制劑對(duì)金蒿滴丸中一枝蒿酮酸和金絲桃苷的小腸吸收影響實(shí)驗(yàn)中，P-gp抑制劑維拉帕米對(duì)金蒿滴丸有效成分金絲桃苷在小腸上端的吸收有更為顯著的影響，對(duì)一枝蒿酮酸的吸收沒有顯著影響;ATP抑制劑疊氮化鈉(SOD)顯著降低了金蒿滴丸有效成分一枝蒿酮酸在小腸上端吸收有顯著影響，同時(shí)也顯著性抑制了金絲桃苷在四個(gè)腸段的吸收的Ka和Peff。進(jìn)一步表明主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的分布具有生理部位特異性。

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