梁曉艷，唐秀能，胡軍高，王 晶，梁旭霞*

(1.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011;2.廣東省疾病預防控制中心，廣東 廣州 510300)

復方扶芳藤合劑(原名百年樂)是我國老中醫(yī)發(fā)掘的隋朝宮廷秘方，以祖國醫(yī)學理論為依據(jù)，歷經30年的臨床實踐，有延年益壽、補血養(yǎng)顏、善治未病、補氣益血、安神補腦的功效。本品由扶芳藤、黃芪、人參等中藥組成，含有黃酮、生物堿、酚類化合物、葉綠素衍生物、胡蘿卜素等活性成分［1］。實驗研究證明本品有延長實驗動物平均壽命、增加心肺血流量、對抗血栓形成、改善微循環(huán)、增加血紅蛋白量、提高機體免疫功能、清除自由基、增強SOD活性等作用［2-6］。百年樂牌復方扶芳藤合劑以其確切、神奇的療效、可靠的質量獲得了權威認可，從2000年起至2010年均被載入《中國藥典》目錄，成為國家中藥保護品種和國家基本藥物［7］。

中藥中的重金屬限量在國內外備受關注［8-9］，因為重金屬對人體健康潛在危害不容忽視。美國藥典委員會(USP)于2009年4月發(fā)布了新文件《無機雜質:重金屬控制專論》，對重金屬雜質的控制給出了詳細的規(guī)定和要求［10］。復方扶芳藤合劑系國家中藥保護品種和國家基本藥物，已從毒理學［11］、藥效學［2-6］和質量控制學［1］等多方面實驗研究與報道證明其是安全有效的，但對其重金屬的安全性評價目前尚未見報道，這對于長期服用的復方扶芳藤合劑尤顯重要。

本實驗采用電感耦合等離子體質譜技術對百年樂牌復方扶芳藤合劑中14種重金屬元素進行測定，并對其服用安全性進行評估。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗儀器 電感耦合等離子體質譜儀Agilent 7700X ICP-MS(Agilent Technologies Co.Ltd，USA)，micromist霧化器，鎳采樣錐和截取錐;自動進樣裝置(CETAC Technologies，USA);Chemstation工作軟件(Agilent Technologies Co.Ltd，USA);超純水處理系統(tǒng)(Milli-Q Plus Academic，USA);純度＞99.999%氬氣(廣州氣體廠);10、20、50、100、200μL 精密微量移液器(Eppendorf，Germany);AG204電子天平(SNR:1119030718.METTLER TOLEDO，Switzerland);高壓密閉微波消解系統(tǒng)(Bergh of Speed Wave MWS-3，Germany);電熱板，80～240℃溫度可調。

1.1.2 試藥與試劑

1.1.2.1 試藥 復方扶芳藤合劑(每支15 mL)6批，批號分別為20110306、20110811、20111002、20120205、20120913、20121118，廣西中醫(yī)藥大學制藥廠生產。

1.1.2.2 試劑 硝酸(GR，Merck，Germany);超純水(電阻率≥18.2 MΩ·cm)。

1.1.2.3 有證參考物質及標準溶液

有證參考物質:茶葉(Tea leaves)，INCTTL-1，波蘭核化學與技術研究所(Institute of Nuclear Chemistry and Technology，Poland);凍干櫸木葉粉(Lyophilised beech leave powder)，BCR-100，歐洲委員會測試聯(lián)合研究中心標準物質研究所(Institute for Reference Materials and Measurements of European commission Joint Research Centre)。

多元素標準溶液:鐵(Fe)(1.0 mg/mL)、鉻(Cr)、錳(Mn)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅(Zn)、砷(As)、銀(Ag)、鎘(Cd)、銻(Sb)、鋇(Ba)、鉈(Tl)、鉛(Pb) (10.0μg/mL)(5183-4682，Agilent Technologies Co.Ltd，USA);單元素標準溶液，錫(Sn) (500μg/mL，20%HCl)［GSB G 62042-90(5001)］(國家鋼鐵研究院);內標溶液，鈧(Sc)、鍺(Ge)、釔(Y)、銦(In)、鋱(Tb)、鉍(Bi)(10μg/mL)(5183-4680，Agilent Technologies Co.Ltd，USA);質譜調諧液，鋰(Li)、釔(Y)、鈰(Ce)、鉈(Tl)、鈷(Co)(10 ng/mL)(5184-3566，Agilent Technologies Co.Ltd，USA)。

1.2 方法

1.2.1 樣品稱量 取本品6批，準確稱取0.8 g(精確至0.001 g)至微波消解專用聚四氟乙烯內罐中，備用。同時準確稱取有證參考物質0.2 g，備用。一式3份。

1.2.2 樣品消解及樣品溶液配制

1.2.2.1 微波消解 已稱量樣品中加入5 mL濃硝酸，加蓋于電熱板上120℃預消化1 h，然后密封消化罐，置入微波消解爐，程序升溫至180℃保持15 min，冷卻后取出，消解樣品溶液清澈透明呈黃綠色［12］，少量水沖洗內蓋，消解罐置于電熱板上140℃趕酸至約0.5 mL。

1.2.2.2 樣品溶液配制 用2%HNO3將消解液轉移入15 mL BD塑料試管，并定重至10.0 g，搖勻，待測。

1.2.3 標準溶液配制

1.2.3.1 多元素標準溶液配制 吸取多元素標準溶液，用2%HNO3將多元素混合標準溶液稀釋成系列標準溶液，質量濃度如下，F(xiàn)e為0.00、0.05、0.10、0.20、0.50、1.00、2.00μg/mL;Cr、Mn、Ni、Cu、Zn、As、Ag、Cd、Sb、Ba、Tl、Pb 為 0.00、0.50、1.00、2.00、5.00、10.00、20.00 ng/mL。

1.2.3.2 單元素標準溶液配制 吸取單元素Sn標準溶液適量，用2%HNO3稀釋成質量濃度分別為0.00、0.50、1.00、2.00、5.00、10.00 ng/mL 的系列標準溶液。

1.2.3.3 在線內標溶液配制 將10μg/mL的Sc、Ge、Y、In、Tb、Bi元素，使用前，用 2%HNO3稀釋為1.0μg/mL溶液。

1.2.3.4 質譜調諧液 將10 ng/mL Li、Y、Ce、Ti、Co元素，使用前，用 2%HNO3稀釋為 1 ng/mL的溶液。

1.2.4 ICP-MS實驗條件 ICP-MS實驗條件見表1，在儀器調諧達到較佳狀態(tài)時，依次將試劑空白、標準系列、質控樣品、樣品溶液引入儀器進行檢測，由工作站軟件采集數(shù)據(jù)并計算結果。

1.2.5 分析方法技術參數(shù)驗證

1.2.5.1 檢出限與定量限測定 同時制備空白消解溶液20份，測定所需檢測金屬元素，依據(jù)2010年版中國藥典［7］及食品衛(wèi)生檢驗方法(理化部分)注解［13］有關規(guī)定，計算檢出限與定量限。

1.2.5.2 標準工作曲線制定 測定配制好的系列濃度梯度標準溶液，以各元素與相應內標元素的CPS(counts per second)計數(shù)率為縱坐標、溶液濃度為橫坐標制作標準工作曲線。

表1 ICP-MS儀器操作條件及參數(shù)Tab.1 Operation conditions and parameters of ICP-MS

1.2.5.3 樣品回收率測定 平行準確稱取復方扶芳藤合劑(20110811)樣品9份各0.8 g，備用。依據(jù)該樣品測試得到的各元素本底水平，分別在上述樣品中加入各單元素標準溶液適量，使其在定重至10.0 g后的溶液中各加標元素濃度分別約為本底值的0.5倍、1倍、2倍三個濃度水平，每個加標濃度對應3份平行樣。微波消解，定重至10.0 g。依照本法測定金屬元素量并計算回收率。

1.2.5.4 精密度測定 測定上述不同濃度加標樣品的金屬量，計算方法精密度(n=3)。

1.2.5.5 分析方法驗證 平行制備3份櫸木及3份茶葉參考物質，計算平均值與相對標準偏差，比較各元素的平均值與參考物質參考值，結合相對標準偏差，分析本方法的準確性與精確度。

1.2.5.6 方法穩(wěn)定性試驗 將制備好的復方扶芳藤合劑(20110306)樣品消解溶液，分別于1 h、6 h、22 h測定3次;放置一個月，分別在第8天、第15天、第29天用相同測試條件測定;分別計算平均值與相對標準偏差，考察方法穩(wěn)定性。

1.2.6 樣品檢測 根據(jù)建立好的分析方法和標準工作曲線，測定上述空白溶液、樣品溶液和有證參考物質溶液中各金屬元素。

1.2.7 數(shù)據(jù)處理 由儀器工作站Chemstation軟件繪制標準曲線，并根據(jù)標準曲線回歸方程y=ax+b，自動計算出樣品中測定元素的濃度。檢出限、精密度、回收率計算依據(jù)文獻［13］所給方法進行計算。

2 結果

2.1 檢測方法參數(shù)

2.1.1 檢出限與線性范圍 以稱樣量0.5 g，定重10.0 g計算各金屬元素檢出限、定量限和相關系數(shù)，見表2，可看出，所測元素檢出限低，方法靈敏，各元素相關系數(shù)均大于0.9995。

表2 方法檢出限與線性范圍(n=20)Tab.2 Detection limits and linear ranges of the method

2.1.2 加樣回收率試驗 各元素在本底值的0.5倍、1倍、2倍三個濃度水平加標試驗，回收率測定結果在79.0% ～110.4%之間，見表3。

表3 加料回收率(n=3，μg·L－1)Tab.3 Results of recovery tests(n=3，μg·L－1)

2.1.3 精密度 本方法精密度在1.8% ～12.4%之間。樣品本底值測定RSD最大為Ag 12.4%，其檢測濃度在檢出限附近;低濃度添加水平RSD最大為Ag 10.8%;中濃度和高濃度添加水平RSD最大值分別為Cd 7.3%、Sb 6.9%，其含量均在超痕量分析水平。其他元素精密度均小于10%。

2.1.4 有證參考物質 BCR-100及INCT-TL-1檢測結果準確，當所測金屬元素含有量100 mg/kg時，回收率在97.9% ～102.0%，含有量在1～100 mg/kg間回收率在91.6% ～103.9%，含有量在0.1～1 mg/kg間回收率在96.2% ～105.9%，含有量小于0.1 mg/kg時，回收率在95.2%～109.5%，相對標準偏差小于15%，結果見表4。

表4 有證參考物質分析結果(n=3)Tab.4 Analysis results of certified reference materials(n=3)

2.1.5 穩(wěn)定性試驗 日內誤差與日間誤差分析顯示，相對標準偏差在0.3% ～5.2%之間，檢測結果誤差小，方法穩(wěn)定。

2.2 樣品檢測結果 上述分析方法的檢出限、線性范圍、相關系數(shù)、精密度、加樣回收率、標準物質測定結果準確性和穩(wěn)定性完全滿足歐盟委員會決議授權文件EN 2002/657/EC《貫徹執(zhí)行96/23/EC關于分析方法和結果解釋的決議》分析要求［14］。采用該方法對批號為 20110306、20110811、20111002、20120205、20120913、20121118的6批復方扶芳藤合劑常見金屬元素進行分析，分析結果見表5。6批樣品中所有元素含有量及其平均含有量均小于USP規(guī)定的口服限量或中藥食品限量，鉻、銅、銀、鎘、銻、鋇和鉛同時小于生活飲用水限量，見表6。

表5 6批樣品14種金屬元素的分析結果(n=3)Tab.5 Contents of 14 metals in 6 batches of samples(n=3)

表6 樣品中14種金屬的平均含有量與相關標準限量比較Tab.6 Comparision of 14 metal average contents in the samples with related standard limits

2.3 各重金屬日暴露劑量 復方扶芳藤合劑說明書中服用量為每次1支，每日兩次，即每日服用30 mL(約30g)，按照此服用量計算攝入本藥品的重金屬日暴露量，與美國USP規(guī)定的口服制劑中的PDE(允許日暴露劑量)［10］比較，得出安全邊際系數(shù)MOS(Margins of safety)。MOS≥1，該物質對攝入的安全風險是可以接受的;MOS＜1，該物質對安全影響的風險超過了可以接受的限度，應當采取適當?shù)娘L險管理措施。結果見表7。砷的MOS系數(shù)最小，等于10;鉈次之，等于27，其他元素大于66。所有元素MOS系數(shù)均遠遠大于1，有很高的安全邊界值。

表7 復方扶芳藤合劑重金屬日暴露量及MOS值Tab.7 Daily exposure of 14 heavy metals and MOS in Compound Fufangteng Mixture

3 討論

3.1 重金屬元素的危害特征描述 重金屬進入人體后不易排出，在人體內蓄積會導致一系列的急、慢性疾病。我國環(huán)境重金屬污染日益加重，人體對重金屬的暴露也日益增加。中藥材中的重金屬進入人體后與體內有機成分結合成金屬配合物或金屬螯合物。機體內很多重要物質如蛋白質(氨基酸)、核酸等都可以與重金屬離子發(fā)生反應，從而造成人體的多臟器損害、致畸變、致癌等［17-18］。

鉛主要損害神經系統(tǒng)、造血器官和腎臟。小兒出現(xiàn)發(fā)育遲緩、聽覺障礙、注意力不集中、智力低下等現(xiàn)象。慢性鉛中毒，病情嚴重者可導致中毒性腎病、急性腎功能衰竭、鉛毒性腦病、鉛毒性癱瘓等。鑒于鉛導致兒童智力損害和成人血壓升高，2011年聯(lián)合國糧農組織、世界衛(wèi)生組織聯(lián)合食品添加劑專家委員會(JECFA)取消了鉛的暫定每周耐受攝入量(Provisional Tolerable Weekly Intake，PTWI)，認為無法設置安全限值，鉛攝入量應盡可能低［19］。

鎘在人體腎臟半減期長達10～33年，在肝臟半減期為4～19年。其不僅損害腎臟和骨骼，對生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)均有毒害作用，還可引發(fā)乳腺癌、肺癌等癌癥，國際抗癌聯(lián)盟將其定為IA級致癌物。世界衛(wèi)生組織建議每人每日攝入鎘的量應為0或很小。出于鎘危害大及半減期很長之考慮，2011年JECFA將鎘的PTWI值7μg/kg·bw改為PTMI(暫定每月耐受攝入量)并調低數(shù)值，暫定為 25μg/kg·bw［19］。

砷對各種生物均具有急、慢毒性作用。它對200多種酶的活力具有抑制作用，通過干擾酶的功能和轉錄調控，對多個系統(tǒng)的功能產生影響。砷化物可引起烏腳病、糖尿病、高血壓、外周神經病和多種血管疾病，還可引起貧血、肝臟損傷、肝硬化、造血抑制、缺水性血癥、感覺紊亂和體質量減輕［20］。

鉈是一種毒性很高的重金屬元素，且具有強蓄積性，其毒性遠遠高于砷化物，主要表現(xiàn)為神經毒性，并引起腎臟、肝臟等多臟器損害。動植物對鉈具有相當強的富集作用［21］。

鉻元素有多種氧化態(tài)，三價鉻是機體蛋白質、脂類和碳水化合物正常代謝所必需的元素，但六價鉻為劇毒致癌物質，如果人慢性暴露會發(fā)生腎損害、貧血、大出血、肝損害、骨質疾病等，極易發(fā)生癌癥，六價鉻還會進入 DNA遺傳給下一代［22］。

鋇為人體非必需金屬元素，天然存在于地殼和地表水中，飲食是普通人群鋇暴露的最主要途徑。攝入過量可溶性鋇化合物可引起胃腸炎、低鉀血癥等［23］。

銻是一種有毒微量元素。銻與細胞中的巰基進行不可逆轉的結合，進而干擾含巰基蛋白質和酶類的正常代謝，從而對生物體產生毒害，可引起肺臟、心臟、肝臟、皮膚黏膜和血液系統(tǒng)等多器官損害。銻對人體具有潛在的致癌風險，也可能具有基因毒性。鑒于銻的毒性，WHO規(guī)定，銻的人體每日允許攝入量(ADI值)為0.86μg/kg·bw，而每人每天可以忍受的銻攝入量(TDI值)為6μg/kg·bw［24］。

無機錫在自然界中屬于低毒類物質。錫過量會使肝臟變性、腎小管變化以及縮短動物的壽命。無機錫化物主要引起生長受阻、睪丸退化和大腦白質改變等疾病。有機錫化合物多數(shù)有害，屬神經毒性物質，特別是三乙基錫，它們主要抑制神經系統(tǒng)的氧化磷酸化過程，從而損害中樞神經系統(tǒng)。錫能影響人體對鋅、鐵、銅、硒等元素的吸收等，降低血液中鉀離子等的濃度而導致心律失常等疾病［25］。

鎳存在于植物和微生物體內許多酶中，在人體內，鎳影響鐵的吸收和代謝，可能是造血過程中一個必要的成分。有證據(jù)證明吸入鎳鹽可使嚙齒類動物和人致癌，但缺乏經口攝入鎳鹽致癌的證據(jù)。對鎳敏感的人群，從膳食中攝入鎳150μg/人/日即可引發(fā)手部濕疹，僅相當于所報道最低攝入量(490μg/人/日)的 1/3［26］。

銅參與幾十種酶的組成和活化，影響本體的生物轉化、電子傳遞、氧化還、組織呼吸等，對于結締組織的形成、神經系統(tǒng)的發(fā)育以及骨骼的發(fā)育都是十分必要的，銅也參與鐵和能量的代謝。但是較高濃度的銅在人體內蓄積，具有溶血作用，能引起肝、腎良性壞死［27］。

鋅與大約100多種酶的活性有關，與DNA的鋅指結構也有關。鋅缺乏會影響免疫系統(tǒng)功能、傷口愈合、味覺和嗅覺以及損失的DNA合成等。但是如果攝入過量鋅(150 mg/L～450 mg/L)會引起低銅水平，影響鐵的功能，降低免疫力，并且降低高密度脂蛋白(HDL)水平。英國給出的參考營養(yǎng)攝入量(Reference Nutrient Intake，RNI)為男5.5 ～9.5 mg/日，女 4.0 ～7.0 mg/日［28］。

錳是人體必需的微量元素，參與許多酶的合成與激活，參與人體糖、脂肪代謝，加快蛋白質、維生素B合成，催化造血機能，調節(jié)內分泌，提高免疫功能。錳缺乏可引起侏儒癥、貧血、支氣管哮喘、帕金森病、兒童智力低下、腫瘤等。錳攝入過多引起急性中毒主要表現(xiàn)為急性腐蝕性胃腸炎或刺激性支氣管炎、肺炎;慢性錳中毒主要表現(xiàn)為錐體外系神經系統(tǒng)癥狀，并且有神經行為功能障礙和精神失常［29］。

鐵是人體必須的微量元素之一，有重要的生物學功能。鐵含有量過高或過低都將影響機體的生物學活性。研究證實過量鐵具有更顯著的毒性效應。與鐵過載相關的疾病廣泛涉及內分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、骨與關節(jié)系統(tǒng)、感染、腫瘤等諸多方面，因此必須嚴格控制鐵攝入水平［30］。

3.2 復方扶芳藤合劑重金屬攝入安全性評價 各批次樣品之間，各種重金屬量存在一定差異，其中鋅含有量變異系數(shù)最大，69.9%，鐵次之，58.1%，鉈最小，14.4%，其他元素含有量變異在30%～50%之間。這可能與植物原料來源有關，產地、栽培、生長期、采摘季節(jié)等因素均會影響植物中元素含量［31］。

本品檢出痕量鉈，這與鉈廣泛分散于地球環(huán)境中，且在植物中具有強富集的特性有關［21］。本品鋅含有量相對較高，日攝入鋅量約為0.155 mg，占營養(yǎng)參考值(RNI)的3%左右，能夠補充人體對鋅的一些日常需求。

本品所測定的14種重金屬元素量均很低，MOS值大于或等于10，其中毒性較大的重金屬鉛、鎘、銻、鉻、銀、錫均未檢出，砷、鋇、鉈檢出量也很低，說明本產品在原料選擇和生產過程中質量控制良好。本品在重金屬攝入方面服用安全性高。

4 結論

本實驗對廣西中醫(yī)藥大學制藥廠的國家級中藥保護產品復方扶芳藤合劑(原名百年樂)的重金屬進行了檢測分析并對其重金屬攝入安全性進行了初步評價，重金屬含有量符合中國與美國的相關標準限量要求，14種重金屬元素日均攝入量遠低于美國USP和中國藥典規(guī)定的重金屬及有害元素允許日暴露劑量，安全邊際系數(shù)遠大于1，在重金屬攝入方面其長期服用安全性是有保障的。

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