中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會

第十三章 三級預(yù)防

正是由于多項(xiàng)研究結(jié)果的不一致性，多個國家聯(lián)合啟動了一項(xiàng)多中心的大型流行病學(xué)研究，即TEDDY(The Environment Determinants of Diabetes in the Young)研究，主要觀察環(huán)境暴露是否會增加T1DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。母親妊娠期的飲食（主要為魚、奶、谷物的攝入量），嬰兒母乳喂養(yǎng)的時(shí)間，在2歲內(nèi)添加各種食物的時(shí)間和數(shù)量（包括配方奶、飲用水、各種輔食）等都有詳細(xì)記錄。TEDDY研究將有助于揭示飲食與T1DM發(fā)病之間的關(guān)系，為T1DM的一級預(yù)防提供依據(jù)。

2.避免病毒及細(xì)菌感染

目前已證實(shí)一系列病毒感染，如柯薩奇病毒、流感病毒、單純皰疹病毒等與誘發(fā)T1DM有關(guān)。適時(shí)接受相關(guān)的疫苗可以減少或緩解環(huán)境觸發(fā)所致的自身免疫反應(yīng)。

二級預(yù)防

二級預(yù)防的主要目的是阻滯正在進(jìn)行的自身免疫進(jìn)程，防止臨床發(fā)病。

1.胰島素

在過去的10余年中主要有三個大型的多中心研究針對T1DM的二級預(yù)防獲得了相應(yīng)的結(jié)果，其中，兩個是在北美進(jìn)行的DPT-1（Diabetes Prevention Trial-Type 1 diabetes）研究。DPT-1是一個隨機(jī)對照的臨床研究，目的是研究口服胰島素是否可以預(yù)防或延緩T1DM親屬發(fā)生臨床糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防組每年T1DM發(fā)生率為6.4%，安慰劑組每年為8.2%，兩組間差異無顯著性。但在研究中，確實(shí)也發(fā)現(xiàn)部分研究對象在疾病發(fā)展到一定程度后（高抗體水平、多個抗體存在，C肽低）通過胰島素治療獲得了部分改善。

DPT-1進(jìn)行的另一項(xiàng)預(yù)防研究是探討皮下注射小劑量長效胰島素（ultralente insulin）是否可預(yù)防糖尿病患者的一級或二級親屬發(fā)生糖尿病，研究發(fā)現(xiàn)兩組人群糖尿病的每年發(fā)病率和累計(jì)發(fā)病率無明顯差別。因此認(rèn)為在糖尿病高危人群中，胰島素注射并不能延緩或預(yù)防T1DM的進(jìn)展。

2.煙酰胺

動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)煙堿可以預(yù)防自身免疫性糖尿病，其機(jī)制可能是通過抑制DNA修復(fù)酶多ADP核糖聚合酶起作用。大型多中心研究-ENDIT（The European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial）評估了高劑量煙堿是否可預(yù)防或延緩T1DM一級親屬發(fā)生糖尿病，但結(jié)果證實(shí)各處理組間沒有顯著性差別。因此，目前認(rèn)為煙酰胺并不能用于T1DM的二級預(yù)防。

盡管這些大型研究未能預(yù)防T1DM的發(fā)病，但從另一方面證實(shí)了T1DM二級預(yù)防的可實(shí)施性。這些研究都篩查了大量T1DM親屬（DPT-1研究中>10萬人），研究對象的依從性非常高，并且這些大型研究證實(shí)了T1DM的可預(yù)測性。比如在DPT-1高危人群中，5年內(nèi)發(fā)生糖尿病的比率為50%，而中危人群5年內(nèi)發(fā)生糖尿病的比率為35%。這些研究也證實(shí)在上述二級預(yù)防試驗(yàn)中，由于需要嚴(yán)密監(jiān)測糖尿病的發(fā)生，2/3患者在并未出現(xiàn)臨床癥狀，而只是常規(guī)隨診檢查中被診斷出糖尿病。因此，T1DM的二級預(yù)防具有可行性，但我們需要發(fā)現(xiàn)新的干預(yù)方案以預(yù)防或延緩糖尿病的發(fā)生。目前，應(yīng)用CD3單抗預(yù)防T1DM親屬發(fā)生糖尿病的二級預(yù)防研究正在進(jìn)行中，或許會給T1DM的二級預(yù)防帶來新希望。

表13 .2 T1DM三級預(yù)防臨床研究

三級預(yù)防

三級預(yù)防就是強(qiáng)調(diào)糖尿病早期的規(guī)范治療和管理，加強(qiáng)血糖控制，保護(hù)殘存的β細(xì)胞功能，減少T1DM并發(fā)癥的發(fā)生，降低致殘率和死亡率。三級預(yù)防的主要對象是T1DM患者，尤其是新發(fā)病的患者。

雖然在診斷后采取措施保護(hù)殘存的β細(xì)胞功能并不能治愈疾病，但是DCCT研究表明嚴(yán)格的控制血糖可以延緩微血管并發(fā)癥的發(fā)生（使糖尿病眼病、糖尿病腎臟病變以及糖尿病神經(jīng)病變的危險(xiǎn)性分別降低了76%、50%和60%）。DCCT證實(shí)了血糖控制對微血管并發(fā)癥作用的早期證據(jù)，隨后進(jìn)行的EDIC研究是一個多中心，縱向、觀察性研究，募集了90%以上的DCCT患者參加，28個中心隨訪十余年，研究預(yù)先的血糖水平分組對微血管和大血管影響的長期效果，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降糖組可使任何心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低42%，心血管原因所致的非致死性心衰、卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%，并且證實(shí)了強(qiáng)化血糖控制的“代謝記憶效應(yīng)”，因此DCCT/EDIC研究證實(shí)強(qiáng)化降糖治療可以作為T1DM患者預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生的三級預(yù)防手段。然而嚴(yán)格控制血糖的同時(shí)需要避免低血糖的發(fā)生，尤其是嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生。因此DCCT研究組建議T1DM患者應(yīng)該在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下使用強(qiáng)化治療方案，確保血糖控制目標(biāo)在盡可能安全的情況下接近正常。

在三級預(yù)防中，應(yīng)重視發(fā)現(xiàn)和招募新發(fā)病T1DM患者，通過干預(yù)免疫介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞損害過程，保護(hù)β細(xì)胞，減少胰島素用量，預(yù)防疾病的進(jìn)展和并發(fā)癥的發(fā)生。目前，很多三級預(yù)防臨床研究集中在此免疫干預(yù)方面，可簡要概括為表13.2。

還有其他一些和三級預(yù)防相關(guān)的臨床試驗(yàn)，包括比較閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)及血糖實(shí)時(shí)監(jiān)測技術(shù)是否可以較常規(guī)胰島素輸注更好地控制血糖，改善預(yù)后，該項(xiàng)由Diabetes Trialnet支持的研究自2008年開始并在進(jìn)展中。(完)