□ 劉曉霞

雌激素概念解密

雌激素對女性和男性這么重要，我們有必要弄清什么是雌激素，身體內(nèi)有幾種雌激素，哪一種才是身體需要的和發(fā)揮正向功能的。

從生理學對雌激素的表述得知：雌激素主要來源于卵泡內(nèi)膜細胞和卵泡顆粒細胞。在卵泡發(fā)育過程中，先經(jīng)LH刺激卵泡內(nèi)膜分泌睪酮，再經(jīng)顆粒細胞在FSH 刺激下轉化為雌二醇，即“雙細胞雙促性素作用模式”。此外腎上腺皮質(zhì)、胎盤和雄性動物睪丸也有分泌。這里雌激素的定義是雌二醇，是生育期女性起作用的雌激素，更年期女性急劇減少和缺乏的雌激素也是雌二醇（0～10pg/ml），為什么女性幾十年來補充的雌激素不是缺乏的雌二醇，而是孕馬雌酮（倍美力，也叫結合雌激素）呢？那是因為口服雌二醇不能利用（90%被胃酸、腸道微生物分解，吸收的10%在肝臟轉化為雌酮）。80 年前偶然發(fā)現(xiàn)孕馬尿中提取的雌酮內(nèi)有10%的雌二醇活性，口服能緩解婦女潮熱、出汗等更年期綜合征而受到追捧，久而久之就成了雌激素的代名詞。上世紀90 年代美國NIH 組織的WHI 大規(guī)模臨床驗證（2.7348 萬例）就是口服孕馬雌酮（孕馬尿中提?。┦谷橄俳櫚┍阮A先設定的風險范圍高出了26%，腦卒中、肺栓塞、子宮內(nèi)膜癌、結腸/直腸癌、股骨頸骨折以及意外死亡的風險也都增加了15%。靜脈血栓栓塞性疾病增加110%，腦卒中增加41%，冠心病增加29%，乳腺癌增加26%，膽道手術增加48%。試驗被迫中止。WHO曾經(jīng)一度把雌激素定位為致癌物質(zhì)，造成人們談“雌”色變?，F(xiàn)狀是國外專家抨擊WHI 研究，認為“這是一項在錯誤的時間、針對錯誤的對象、使用錯誤藥物的錯誤研究”，此研究結果只能代表孕馬雌酮的結果。實際上卵巢分泌的和更年期女性缺乏的是雌二醇而不是雌酮，雌二醇才是女性一生都離不開的寶貝激素，如果能真正補充雌二醇，提高血中雌二醇的水平，將徹底改寫中老年女性缺乏雌激素的命運。

經(jīng)皮雌激素開創(chuàng)雌激素治療新紀元

在過去的20 年里，雌激素作為一種神經(jīng)保護劑在世界范圍內(nèi)受到廣泛關注和研究，此類研究的原動力無不是來自于臨床流行病學的研究結果，即卒中的性別差異。絕經(jīng)前的女性冠心病發(fā)病率極低，僅7‰，即100 個人中不到1 個。而同齡男性的發(fā)病率竟高達48‰，兩者相差近7 倍。究其原因，就是絕經(jīng)前的女性卵巢能產(chǎn)生雌激素，它使血管不易硬化，血脂不易升高，無疑成了女性的保護傘。而一旦進入更年期，尤其是絕經(jīng)后，雌激素水平急劇下降，這頂“保護傘”就不存在了。于是，心腦血管病發(fā)生率迅速升高。與此同時，三酰甘油、膽固醇和低密度脂蛋白也顯著升高。事實上，在動物實驗中，雌激素在多種急性缺血性腦梗塞模型都顯示出保護作用。這些模型包括短暫性或持續(xù)性大腦中動脈阻塞模型、全腦缺血模型、激光誘導的局部腦梗塞模型和血栓性大腦中動脈阻塞模型等。在不同年齡和不同性別的實驗動物模型上，雌激素對缺血性卒中都有保護作用。

另外，雌激素在糖尿病和高血壓動物身上進行的缺血性卒中實驗中都顯示出神經(jīng)保護作用。有研究表明雌激素無論在較低的生理劑量，還是在較高水平的藥理劑量都對缺血性卒中具有保護作用。生理水平劑量的雌激素需在缺血前較長時間的持續(xù)給藥才能達到保護作用效果。而藥理水平劑量的雌激素即使在急性期給藥也具有神經(jīng)保護作用。100μg／kg雌激素對暫時性大腦中動脈阻塞模型的保護時間窗可延續(xù)至缺血后3 小時。在擁有這么多基礎研究的支持下，雌激素作為神經(jīng)保護劑在現(xiàn)有的臨床條件下還是失敗了，這些臨床試驗的失敗是否證明雌激素作為神經(jīng)保護劑是科學家們編織的謊言或夢想?

雌激素神經(jīng)保護的科學基礎不容置疑。基礎研究證明雌激素擁有這么多優(yōu)點，臨床應用雌激素的爭議卻如此之大，歸根結底在于轉化醫(yī)學問題?；A研究者眼中的雌激素是雌二醇，一般都是注射雌二醇或者苯甲酸雌二醇，而臨床用的是口服雌酮或者戊酸雌二醇。上面提到的雌激素具有不能口服吸收的特殊性，所有雌激素口服后經(jīng)過胃腸道肝臟代謝后都不再是身體需要的雌二醇而是具有毒性的代謝垃圾雌酮了。

“雌激素”分類及比例

早在1993 年，有關研究者就發(fā)現(xiàn)雌酮的代謝產(chǎn)物之一，16-羥雌酮是促進細胞增生和增殖，甚至引起激素反應組織癌變的“壞雌激素”；國內(nèi)權威專家也提到乳腺癌在目前婦女惡性腫瘤的發(fā)病率上升到第一位，45～50 歲的患者發(fā)病率較高，絕經(jīng)后發(fā)病率上升，可能與患者年齡增大后，雌酮含量提高有關。老年雌酮含量為什么會升高呢？我們說在生育期女性雌二醇和雌酮的比例是2:1，雌酮主要是雌二醇的氧化代謝產(chǎn)物，雌酮作為雌二醇的代謝產(chǎn)物在體內(nèi)是起不到雌激素作用的，但在更年期兩者比例倒置為1:2，那是因為隨著卵巢分泌雌二醇能力下降，垂體分泌FSH 增多，刺激芳香化酶活性增高，外周脂肪和肌肉等組織從雄激素轉化的雌酮增加的緣故。

怎么樣才能提高身體內(nèi)雌二醇水平并減少雌酮水平呢？馬尿雌酮因為副作用大，畏懼使用以后，人們試圖通過大劑量口服微粉化的雌二醇或者戊酸雌二醇增加血中雌二醇的濃度，但是，所有口服雌激素無論是天然還是合成的藥物，經(jīng)過肝臟首過效應后都大大增加雌酮（被科學家命名為“雌毒”）濃度，5 倍于雌二醇濃度，實際上是雌酮在身體起負作用。后來的研究發(fā)現(xiàn)，像雌二醇這樣奇特的脂溶性類固醇小分子物質(zhì)，是細胞內(nèi)受體激素，自由進出細胞，非常容易經(jīng)皮吸收，是所有藥物中最容易經(jīng)過皮膚被人體吸收的，這真是女性的福音。經(jīng)過皮膚吸收的雌二醇，不受首過效應支配，直接補充身體需要的雌二醇，沒有血栓和乳腺腫瘤等風險。研究表明：經(jīng)皮補充苯甲酸雌二醇軟膏提升血中雌二醇的效率是口服戊酸雌二醇的10 倍，而且體內(nèi)沒有雌酮等代謝垃圾的堆積。雌二醇直接發(fā)揮生理作用（包括抗氧化、抗炎、抗血栓、抗癌等廣泛的生理作用）。所以說經(jīng)皮吸收的雌激素開辟了雌激素治療的新紀元。國外70%補充雌激素的更年期女性均選擇外用經(jīng)皮雌激素類制劑。2011 年中華醫(yī)學會絕經(jīng)學組也給出了專業(yè)推薦：在各種雌激素制劑中，經(jīng)皮雌激素更接近自然狀態(tài)下雌激素的分泌方式，不增加血栓和乳腺癌風險。

經(jīng)皮雌激素在防治老年性癡呆中的問題

調(diào)查發(fā)現(xiàn)：我國北方患老年癡呆的平均年齡為75、76 歲，患血管性癡呆的年齡多在68 歲左右。65 歲以上人群中患重度老年癡呆的比率達5%以上，而到80 歲，此比率就上升到15%～20%。老年癡呆患者的日常生活能力下降，他們不認識配偶、子女；穿衣、吃飯、大小便均不能自理；有的還有幻聽幻覺，給自己和周圍的人帶來無盡的痛苦和煩惱。老年癡呆病人的平均生存期為5.5 年，老年癡呆癥繼心血管病、腦血管病和癌癥之后，成了老人健康的“第四大殺手”。癡呆已不是老年人的“專利”，四五十歲就癡呆的人，數(shù)量也在逐年增加。不只是老年人，50 歲的女兒陪同80 歲老母親看病，竟然雙雙被診為老年癡呆；47 歲婦女丟三落四，同樣是老年癡呆惹的禍。這些都在顯示，患老年癡呆的年齡在提前。老年癡呆逐步呈現(xiàn)年輕化趨勢，女性是男性的2 倍，雌激素缺乏及血管性因素在發(fā)病中所起的作用也日益突出。

所謂老年癡呆癥，又稱阿爾茨海默病。是發(fā)生在老年期及老年前期的一種原發(fā)性退行性腦病，指的是一種持續(xù)性高級神經(jīng)功能活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態(tài)下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認、情緒等方面的障礙，性格行為改變等。其特征性病理變化為大腦皮層萎縮，并伴有β-淀粉樣蛋白沉積，神經(jīng)原纖維纏結，大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少，突觸密度減低；合成乙酞膽堿所需酶的活性降低；大腦皮層彌漫性萎縮，大量神經(jīng)細胞變性及喪失以及老年斑的形成。目前尚無特效治療或逆轉疾病進展的治療藥物。女性老年癡呆癥危險是男性的2倍，可能與老年女性比男性更缺乏雌激素有關。研究證實，雌激素在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和維持方面起促進神經(jīng)元生長和突觸形成的作用，雌激素有助于增加腦血流及糖的利用，推遲老年性癡呆發(fā)生或降低老年性癡呆的發(fā)生率。

人體雌激素水平的變化會對認知功能產(chǎn)生一定的影響：美國研究人員對靈長類動物進行了一項研究。母羅猴短尾猿也有月經(jīng)周期，年老時也會絕經(jīng)，身體內(nèi)的雌激素分泌量也會隨之下降。研究人員將羅猴短尾猿分成老年和青年兩組，每組各一半注射雌激素，另一半則不注射。結果發(fā)現(xiàn)，在短期記憶力測試中，不管是否注射雌激素，青年組羅猴短尾猿都表現(xiàn)得相當好。但老年組中，只有注射了雌激素的才表現(xiàn)得與青年組的一樣出色，而沒有注射雌激素的羅猴短尾猿認知能力則明顯下降了。解剖研究顯示，雌激素能夠影響羅猴短尾猿前額葉皮層神經(jīng)元，前額葉皮層是大腦中與認知功能有關的區(qū)域。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素對認知功能的作用，主要是通過促進腦內(nèi)神經(jīng)細胞軸突、樹突的生長、突觸的形成、神經(jīng)遞質(zhì)的合成，以及神經(jīng)細胞的生長、分化、存活等，發(fā)揮著有效的保護作用。另外，雌激素還可改善大腦的血流灌注，增加腦血流速度，降低腦血管阻力，改善著大腦的功能。這個實驗注射雌激素就是經(jīng)皮雌二醇（非腸道給藥），有良好的效果。而WHI 的研究口服孕馬雌酮雌激素不僅不能預防，甚至還加重老年性癡呆，其他口服雌激素對老年癡呆的作用也存在爭議。

經(jīng)皮雌激素治療雖然在一些研究中對癡呆的認知能力有改善，但不能治愈，故預防重于治療。在血中雌二醇水平下降時特別是女性盡早使用經(jīng)皮雌二醇對預防其發(fā)生有重要意義。