彭國(guó)麗，夏遠(yuǎn)亮

(1.南京金陵科技學(xué)院，南京210038;2.黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)，黑龍江大慶163319)

阿西替尼(Axitinib)，商品名為Inlyta，化學(xué)名為N－甲基－2－((3－((1E)－2－(吡啶－2－基)乙烯)－1H－吲唑－6－基)硫)苯甲酰胺(化合物1).由美國(guó)Pfizer公司開(kāi)發(fā)的治療對(duì)其他藥物沒(méi)有應(yīng)答的晚期腎癌(腎細(xì)胞癌)，2012年1月27日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市.阿西替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可阻止對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移起作用的某些被稱為激酶的蛋白發(fā)揮作用，對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)有效，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR)VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(Platelet－derived growth factor receptor，PDGFR)和c－KIT.

1 合成方法

目前，阿西替尼合成方法主要有兩種[1－4]方法，普遍使用的合成方法為:吲哚三位碘取代化合物和2－巰基－N－甲基苯甲酰胺成硫醚，然后吲哚六位轉(zhuǎn)變成碘和2－乙烯基吡啶反應(yīng)制備產(chǎn)物，流程如圖1所示.

圖1 阿西替尼合成路線

本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)[5－9]為基礎(chǔ)，以6－溴吲唑和2－巰基－N－甲基苯甲酰胺[10～11]通過(guò)硫醚化、吲唑環(huán)溴化、Heck偶聯(lián)制備阿西替尼(化合物1)，此合成方法操作簡(jiǎn)單，后處理方便，反應(yīng)溫度溫和，環(huán)境友好，收率較高，具體路線見(jiàn)圖2.

圖2 阿西替尼合成路線

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器

1H NMR數(shù)據(jù)由JEOL－500MHz核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))測(cè)定;LCMS數(shù)據(jù)由HP5988A質(zhì)譜儀測(cè)定;熔點(diǎn)由X－4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(溫度計(jì)未校正)測(cè)定.

2.2 合成

2.2.1 2－(1H－吲唑 －6－基硫烷基)－N－甲基苯甲酰胺(6)的合成

用氮?dú)庵脫Q在2 000 mL四口燒瓶，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入碘化亞銅(19.1 g，0.1 mol)、碳酸銫(293.2 g，1.0 mol)、2－ 巰基 －N－ 甲基苯甲酰胺[5](83.6 g，0.5 mol)、6－ 溴吲唑(137.9 g，0.7 mol)、DMF(1 000 mL)，避光在100℃攪拌、保溫48 h，降溫至室溫，緩慢加入水(3 000 mL)中，用乙酸乙酯(3×800 mL)提取，用元明粉干燥，濃縮出約2/3溶劑，緩慢降溫至0℃析晶，過(guò)濾，濾餅用冷乙酸乙酯洗滌.濾餅加入乙醇(360 mL)避光升溫至回流，緩慢降溫至0℃析晶，過(guò)濾，濾餅用冷乙醇－乙酸乙酯混合液洗滌.濾餅于60℃真空避光干燥8 h，得淺黃色固體6(96.3g，68%)，LCMS:282.4[M－1]，1H NMR(500MHz，CDCl3)，10－6:13.35(1H，s)，8.53(1H，s)，7.56(1H，s)，7.50～7.39(2H，m)，7.36～7.24(3H，m)，7.13(1H，dd)，7.06～7.00(1H，m)，2.77(3H，d).

2.2.2 2－(3－溴－1H－吲唑 －6－基硫烷基)－N－甲基苯甲酰胺(7)的合成

用氮?dú)庵脫Q在1 000 mL四口燒瓶，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入化合物2(70.8 g，0.25 mol)、二氯甲烷(600 mL)，開(kāi)啟機(jī)械攪拌溶解底物，緩慢加入N－溴代丁二酰亞胺(48.1 g，0.27 mol)，室溫保溫反應(yīng)40 min，TLC(展開(kāi)劑:V氯仿∶V甲醇=10∶1)檢測(cè)反應(yīng)完全.降溫至0℃，緩慢滴加水(50 mL)，加入二氯甲烷(200 mL)，分層，用碳酸氫鈉飽和溶液(100 mL)洗滌，用元明粉干燥，濃縮至干.殘余物加入乙酸乙酯(500mL)避光升溫至回流，緩慢降溫至0℃析晶，過(guò)濾，濾餅用冷乙酸乙酯洗滌.濾餅加入乙醇(400 mL)避光升溫至回流，緩慢降溫至0℃析晶，過(guò)濾，濾餅用冷乙醇洗滌.濾餅于60℃真空避光干燥8 h，得淡黃色固體7(53.4g，59%)，LCMS:363.5[M+1]，1H NMR(500MHz，DMSO)，10－6:13.35(1H，s)，7.56(1H，s)，7.50～7.39(2H，m)，7.36～7.24(3H，m)，7.13(1H，dd)，7.06～7.00(1H，m)，2.77(3H，d).2.2.3阿西替尼(1)的合成

用氮?dú)庵脫Q在1 000 mL四口燒瓶，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入化合物7(45.3 g，0.125 mol)、DMF(230 mL)，開(kāi)啟機(jī)械攪拌溶解底物，加入2－乙烯基吡啶(20.0 g，0.19 mol)、N，N－ 二異丙基乙胺(46 mL，36.0 g，0.28 mol)、三鄰甲苯基膦(3.6 g，0.01 mol)、乙酸鈀(1.0 g).升溫至110℃避光反應(yīng)40 h，TLC(展開(kāi)劑:V氯仿︰V乙酸乙酯=3︰5)檢測(cè)反應(yīng)完全.降溫至45℃，緩慢滴加異丙醇(380 mL)，緩慢滴加水(1 500 mL)，室溫?cái)嚢?0 min，過(guò)濾，濾餅用水、異丙醇洗滌，濾餅于60℃真空避光干燥8 h.粗品用DMF(180 mL)溶解和活性炭(1.0 g)室溫?cái)嚢?0min，過(guò)濾，再用有機(jī)濾膜(0.45μm)過(guò)濾1次.濾液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下避光攪拌，緩慢升溫至40℃，緩慢滴加異丙醇(140 mL)，緩慢滴加水(1 000 mL)，室溫?cái)嚢?0 min，過(guò)濾，濾餅用水、異丙醇洗滌，濾餅于60℃真空避光干燥8 h，得類白色固體1(25.2g，52%)，LCMS:387.8[M+1]，1H NMR(500MHz，DMSO)，10－6:13.35(1H，s)，8.60(1H，d)，8.38(1H，q)，8.22(1H，d)，7.96(1H，d)，7.83(1H，m)，7.66(1H，d)，7.61(1H，s)，7.58(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.35～7.26(3H，m)，7.20(1H，dd)，7.05(1H，dd)，2.77(3H，d).

3 結(jié)果與討論

3.1 原料來(lái)源比較

本研究路線6－溴吲唑可以從市場(chǎng)上大規(guī)模的采購(gòu)原料，價(jià)格低廉.文獻(xiàn)[4]中以6－硝基吲唑通過(guò)碘化制備6－碘吲唑，而含碘化合物價(jià)格昂貴，一般適合實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段的使用而難以工業(yè)化;化合物4再次碘化更使得合成原料成本增加很多，在成本上沒(méi)有優(yōu)勢(shì)可言.

3.2 收率比較

本研究路線以6－溴吲唑?yàn)槠鹗荚希ㄟ^(guò)三步反應(yīng)合成，一次重結(jié)晶得到符合原料藥要求的產(chǎn)物，總收率為20.86%;文獻(xiàn)[4]中以6－硝基吲唑?yàn)槠鹗荚?，通過(guò)八步反應(yīng)制備出粗品產(chǎn)物，合成總收率為9.21%.該合成方法相對(duì)參考文獻(xiàn)有收率高、成本低、工業(yè)化占用設(shè)備少等優(yōu)點(diǎn).

3.3 后處理比較

本研究路線中合成方法僅通過(guò)常規(guī)的重結(jié)晶、真空干燥處理達(dá)到純化中間體和成品的操作，該工藝能夠適合工業(yè)化生產(chǎn)需要.而文獻(xiàn)[1－2]中部分操作使用柱層析分離提純產(chǎn)品，無(wú)法適合工業(yè)化生產(chǎn).

總之，本研究工藝合成方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫度溫和，環(huán)境友好，收率較高.適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)所需.

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