宋興龍

高脂血癥可以使血小板聚集性增強和血液凝固性增高，是腦梗死的獨立發(fā)病因素，高同型半胱氨酸血癥通過多種作用機制誘發(fā)動脈硬化，是心腦血管疾病的新的危險因素?？刂频兔芏戎鞍祝懝檀迹↙DL-C）水平是治療伴高脂血癥的腦梗死的目標之一，本研究通過阿托伐他汀聯(lián)合葉酸、維生素B12治療45例伴高脂血癥的腦梗死患者，觀察LDL-C和Hcy水平變化，并評估該治療方案對患者認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究的對象均為2009年2月～2011年2月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的伴高脂血癥的腦梗死患者；其中男47例，女40例，年齡50～76歲，中位年齡62.4歲。所有患者均有明確的高脂血癥病史，且為發(fā)病3d內(nèi)住院患者，高脂血癥依據(jù)美國高脂血癥治療指南-NCEP第三次成人治療計劃（ATPⅢ）標準診斷。有明確的腦梗死病史、癥狀、體征，并經(jīng)CT、MRI證實。入院后檢測血 Hcy水平升高者入組，其中剔除了失語和治療過程中的死亡病例。對照組選自同時期的門診體檢健康者，共67例，男35例，女32例，年齡52～72歲，中位年齡61.4歲，無心、腦血管疾病及外周動靜脈血栓性疾病。所有研究對象均排除嚴重心臟疾病。

1.2 指標檢測和藥物副反應(yīng)觀察 伴高脂血癥的腦梗死患者按雙盲標準隨機分成兩組，即聯(lián)合治療組和降脂治療組：聯(lián)合治療組45例患者，予口服阿托伐他汀10mg／d，補充葉酸5mg／d，維生素B1275mg／d治療；降脂治療組42例患者，只給予阿托伐他汀10mg／d。兩組患者同時按缺血性腦卒中診療指南進行常規(guī)治療。所有研究對象均取晨起空腹靜脈血3ml并立刻送檢，采用熒光偏振免疫法（FPIA），嚴格按照美國雅培公司 AXSYM 提供的全自動免疫分析儀及其配套Hcy試劑盒方法進行測定血清 Hcy水平（正常值4.72～14.72μmo l／L）?？崭沟兔芏戎鞍祝懝檀迹↙DL-C）采用全自動生化分析儀測定。用簡易智能狀況評估表（minimental state examination，MMSE）量表對高脂血癥繼發(fā)腦梗死患者評分。三項指標均于治療前、治療10周后進行檢測。藥物副反應(yīng)觀察包括胃腸道不適、頭痛、皮疹、頭暈、視覺模糊、味覺障礙、血氨基轉(zhuǎn)移酶可逆性升高、陽萎、失眠、肌肉疼痛、乏力、發(fā)燒并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05認為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后各組LDL-C及Hcy水平的比較治療前伴高脂血癥的腦梗死組患者LDL-C及Hcy水平均顯著高于對照組（t＝4.31，P＜0.01），而聯(lián)合治療組、降脂治療組間LDL-C及Hcy水平比較差異不明顯（t＝0.47，P＞0.05）。兩組患者治療前后LDL-C及Hcy的變化見表1，聯(lián)合治療組LDLC及Hcy水平在治療10周后較治療前明顯下降（t＝2.9，P＜0.05），而降脂治療組治療后 LDL-C較治療前有所下降（P＜0.05），但Hcy下降不明顯（t＝0.67，P＞0.5）。治療10周后的聯(lián)合治療組Hcy水平依然高于對照組的正常水平（t＝9.38，P＜0.01）。

表1 治療前后各組LDL-C及Hcy水平的比較

2.2 兩組患者治療前后認知功能的比較 聯(lián)合治療組治療10周后與治療前MMSE分數(shù)的差為7.02±0.32，降脂治療組為2.62±1.21。兩者差異明顯（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后認知功能的比較

2.3 藥物副反應(yīng) 胃腸道不適為15例，經(jīng)護胃治療后完全緩解；血氨基轉(zhuǎn)移酶可逆性升高5例；皮疹2例，自行緩解。

3 討 論

同型半胱氨酸（Hcy）是細胞內(nèi)蛋氨酸（Met）代謝產(chǎn)生的一種含巰基的氨基酸，當代謝發(fā)生障礙導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)蓄積時即產(chǎn)生高Hcy血癥，高Hcy自身氧化產(chǎn)生的氧化應(yīng)激作用和干擾谷胱甘肽的合成，可以通過對血管內(nèi)皮、平滑肌細胞、血小板及凝血因子等的影響而導(dǎo)致動脈粥樣硬化。已有大量研究證實高Hcy血癥是缺血性心腦血管疾病的獨立危險因素［1］。高脂血癥可以使血小板聚集性增強和血液凝固性增高，導(dǎo)致動脈粥樣斑塊形成進而引起動脈硬化，動脈硬化是腦梗死發(fā)病的基本病因。因此，控制血脂是伴高脂血癥的腦梗死患者治療的基本目標之一，控制血脂能夠穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，阻止動脈硬化的進展，防止腦梗死的再發(fā)，并改善血液循環(huán)，提高患者的認知功能，改善伴高脂血癥的腦梗死患者的預(yù)后。

葉酸和維生素B12參與了Hcy的代謝過程，二者缺乏可引起高Hcy血癥，同時補充葉酸和維生素B12可以降低血Hcy水平。并且Saposnik發(fā)現(xiàn)，補充葉酸和維生素B12五年可使腦卒中的發(fā)病風險降低25%［2］。但是Banaa等發(fā)現(xiàn)葉酸和維生素B12在降低Hcy的同時并未使患者受益，其可能的原因是葉酸影響內(nèi)皮細胞而促進動脈粥樣硬化和血栓形成［3］。因此，除單純降低Hcy外，還應(yīng)注重保護血管內(nèi)皮，延緩動脈粥樣硬化進程的治療。

他汀類藥物可競爭性與HMG-CoA還原酶結(jié)合，抑制體內(nèi)膽固醇的生物合成，能顯著降低血膽固醇和低密度脂蛋白，并發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用。ATPⅢ明確指出，降脂治療的首要目標是降低LDL-C水平，LDL-C每降低1%，血管發(fā)病風險也相應(yīng)地降低1%。Hcy代謝發(fā)生障礙，在肝細胞內(nèi)形成Hcy巰內(nèi)酯，可與低密度脂蛋白的游離氨基酸形成肽鍵，從而導(dǎo)致細胞攝取并凝聚低密度脂蛋白，進而影響體內(nèi)LDL-C的水平。Hordaland研究也經(jīng)證實血清Hcy水平與血脂具有明顯相關(guān)性［4］。因此，本研究著重關(guān)注了阿托伐他汀與葉酸、維生素B12聯(lián)合治療對LDL-C和Hcy水平的影響。

本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀聯(lián)合葉酸、維生素B12治療10周后患者Hcy水平較治療前明顯降低，聯(lián)合用藥效果顯著，與僅口服降脂藥組患者比較分析，阿托伐他汀與葉酸、維生素B12具有協(xié)同降LDL-C和Hcy作用。本研究推測協(xié)同作用的機制可能與阿托伐他汀的抗氧化應(yīng)激作用有關(guān)。

提高患者的認知能力有助于改善伴高脂血癥的腦梗死患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，是腦梗死患者治療的最終目的之一。本研究比較了控制血脂的同時降低Hcy和單純控制血脂對患者認知能力的影響，結(jié)果顯示兩組患者在治療前后MMSE評分均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），但兩組相比較，聯(lián)合治療組治療前后MMSE評分升高幅度高于降脂治療組（P＜0.05）。提示阿托伐他汀聯(lián)合葉酸、維生素B12治療10周后較單純降脂治療能更顯著地改善伴高脂血癥的腦梗死患者的認知功能。

本研究結(jié)果同時顯示，在治療10周后兩組患者的LDL-C仍處于中國成人血脂異常防治指南中血脂分層的高危水平。聯(lián)合治療組患者的Hcy水平雖然明顯降低，但仍高于正常水平?？赡芘c阿托伐他汀及葉酸、維生素B12的持續(xù)用藥時間有關(guān)，提示需維持聯(lián)合用藥以獲得更好的治療效果。

總之，阿托伐他汀聯(lián)合葉酸、維生素B12治療能夠有效地降低伴高脂血癥腦梗死患者的LDL-C和Hcy水平，并且明顯改善伴高脂血癥的腦梗死患者的認知功能，有益于提高伴高脂血癥的腦梗死患者的生活質(zhì)量及改善預(yù)后。

1 常 穎，邢 影，韓雪梅，等.血漿同型半胱氨酸水平變化與缺血性腦血管病的關(guān)系.中國老年學(xué)雜志，2008，28（14）：1296-1298.

2 Saposnik G，Ray JG，Sheridan P，et al.Homocysteine-lowering therapy and stroke risk，severity，and disability：additional findings from the HOPE 2trial.Stroke.2009，40：1365 1372.

3 Banaa KH，Njalstad I et al.Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction.N Engl J Med，2006，13，354（15）：1578-1588.

4 Obeid R，Herrmann W.Homocysteine and cholesterol：guilt by association？Stroke，2009，40（4）：1365-1372.