袁 碧 陳衛(wèi)紅 汪吳林 石 浩

(浙江工業(yè)大學(xué)，浙江 杭州 310014)

0 前言

手性是自然界最普遍的現(xiàn)象，目前用于臨床的三千多種原料藥中，有一半是合成藥物，在合成藥中又有40%是外消旋體。在外消旋體藥物中，往往只有一種立體異構(gòu)體有效，而它的對(duì)映體往往沒有藥效，甚至是具有相反的藥效[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，市場(chǎng)上大約60%以上的處方藥物分子具有手性，而其中絕大部分是以外消旋體的形式存在。隨著人們生活水平的提高，高效低毒的單一手性對(duì)映體藥物越來越受到人們的青睞。因此利用有效的方法對(duì)手性藥物對(duì)映體進(jìn)行分離分析在新藥研究開發(fā)和藥品質(zhì)量控制中具有十分重要的意義。

據(jù)此，本文就手性冠醚手性識(shí)別各種對(duì)映體化合物的應(yīng)用進(jìn)行了綜述。

1 手性冠醚

冠醚是第一代超分子化合物，其具有親水性內(nèi)腔和親脂性外殼，能與大小相當(dāng)?shù)目腕w分子如金屬離子、含伯氨基的化合物形成穩(wěn)定配合物[3]。

自從Cram等成功的合成了含1,1'-聯(lián)萘基的手性冠醚并將其應(yīng)用于外消旋α-氨基酸對(duì)映體及其衍生物的拆分，手性冠醚作為一種具有優(yōu)秀對(duì)映體選擇性的人工受體分子愈來愈受到人們的關(guān)心和重視。

手性冠醚除了具備一般冠醚的空穴和外腔，還具有手性中心這一特點(diǎn)。根據(jù)插入到冠醚中的手性單元，可以將手性冠醚主要分為四類：①以有機(jī)酸為基體的手性冠醚；②插入聯(lián)萘單體的手性冠醚；③從糖類化合物出發(fā)的手性冠醚；④以有機(jī)醇為手性源的手性冠醚。

2 手性冠醚在手性識(shí)別中的應(yīng)用

2.1 以有機(jī)酸為基體的手性冠醚

2.1.1 酒石酸

以有機(jī)酸為手性源來制備手性冠醚，酒石酸是研究最成熟的，由其制備的多種手性冠醚已投入商業(yè)化生產(chǎn)。

Lehn等[4]以酒石酸出發(fā)最先合成了(＋)-(18-crown-6)-2,3,11,12四羧酸酯（1），并將其成功地應(yīng)用于各種外消旋伯胺化合物以及外消旋非伯胺化合物的手性拆分。其識(shí)別機(jī)制為質(zhì)子化的伯胺化合物插入到18-冠-6的空穴中并與其氧原子形成三個(gè)N-H鍵從而螯合生成具有不同穩(wěn)定性的絡(luò)合物。

18-冠-6的制備為手性固定相的研究發(fā)展拉開了序幕。手性固定相 (chiral stationary phase，CSP)是通過物理吸附或者化學(xué)鍵合的方法把手性化合物鍵合到固相載體如全多孔硅膠上。冠醚類手性固定相(Crown Ether CSP)是手性固定相的一種,是目前拆分外消旋伯胺化合物最有效的方法之一。

Hyun及其團(tuán)隊(duì)在以18-冠-6制備手性冠醚固定相方面進(jìn)行了大量研究[5-9]。Hyun等將(＋)-(18-crown-6)-2,3,11,12四羧酸酰氯化后經(jīng)酰胺反應(yīng)與氨丙基硅膠進(jìn)行結(jié)合而得到手性固定相CPS1，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其在分離外消旋的手性氨基化合物的同時(shí)也可以分離多種氨基醇，有機(jī)胺以及一些手性藥物。

隨后，為了改進(jìn)和優(yōu)化CSP1的手性分離能力等性能，Hyun等制備了一系列手性固定相CSP2、4、5且Cho制備了手性固定相CSP3，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CSP2，3，4，5在酸性環(huán)境中的穩(wěn)定性和手性拆分各種外消旋α-氨基酸，氨基醇，伯胺的分離效果都要優(yōu)于CPS1。其中，CSP3分別以硫酯鍵取代CSP1的酰胺鍵，CSP5將CSP1酰胺氫原子取代，從而避免了酰胺氫原子與冠醚氧原子形成氫鍵即增強(qiáng)了其與對(duì)映體結(jié)合的穩(wěn)定性。研究還發(fā)現(xiàn)CSP5對(duì)β-氨基酸的手性拆分能力也要稍強(qiáng)于 CSP1 且 CSP1、2、3、4、5 與 S 對(duì)映體結(jié)合的穩(wěn)定性大于R對(duì)映體[10]。

2.1.2 其他有機(jī)酸

Kim J K等[11]報(bào)道了以(S)-(+)-苦杏仁酸及白屈氨酸為手性源，經(jīng)十三步反應(yīng)制備了一種含有尿素、二苯基、烯丙氧基基團(tuán)的二吡啶并-18-冠-6手性冠醚(2)。經(jīng)1H-NMR滴定法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)該冠醚對(duì)D-和L-氨基酸甲酯鹽酸鹽都有一定的結(jié)合能力(結(jié)合常數(shù) Ka=1.33×103～3.20×103)，但與D-氨基酸甲酯鹽酸鹽結(jié)合的穩(wěn)定性高于L-氨基酸甲酯鹽酸鹽。

2.2 插入聯(lián)萘單體的手性冠醚

2007年，Cho Y J等[12]將兩種含有 R-3,3'-二苯基-1,1'-二萘基互為立體異構(gòu)體的手性冠醚3和4以共價(jià)鍵結(jié)合到硅膠基質(zhì)上從而制備了兩種手性固定相即CSP6、CSP7。發(fā)現(xiàn)CSP7在拆分妥卡尼類外消旋伯胺化合物拆分效果要優(yōu)于CSP6，其分離因子a最高可達(dá)9.84，但CSP6和CSP7兩者都不能拆分外消旋α-氨基酸化合物。

隨后，Choi H J等[13]以 3,3'-二苯基-1,1'-二萘基制備了不同于CSP6、CSP7的新的手性固定相CSP8和CSP9。CSP9不同于CSP8的是在制備CSP9時(shí)用n-辛基三乙氧基硅烷基團(tuán)封閉掉硅膠表面多余的羥基，這一處理提升了CSP9對(duì)α-氨基酸，伯胺，氨基醇，含芳基的氨基酮等外消旋化合物的手性識(shí)別能力。

Piao M H等[14]通過(R)-(-)-2-[2-(1-{2-[2-(2-羥乙氧基)-乙氧基]-3,3'-二苯基-[1,1']-聯(lián)萘-2-氧基}-乙氧基)-乙醇與1,3-二溴甲基-2,5-二甲氧基苯一鍋法反應(yīng)得到新型手性冠醚 (R)-(-)-3,3'-二苯基-1,1'-聯(lián)萘-23-冠-6（5），并以其為基礎(chǔ)制備了全固態(tài)對(duì)映體選擇電極 （All solid-state enantioselective electrode） (ASESE)。 實(shí) 驗(yàn) 表 明 ，ASESE成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)丙氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、苯基甘氨酸這些氨基酸的甲酯對(duì)映異構(gòu)體的拆分，其中，對(duì)苯基甘氨酸甲酯對(duì)映體拆分效果最好(K(R,S)＝8.5%～7.1%)。

隨后，Cho,Yinan Li等[15]在化合物5基礎(chǔ)上，將其先后經(jīng)過氧化，還原取代等反應(yīng)而制備了化合物6，其對(duì)氨基醇有較好的手性分離效果，由于苯基偶氮發(fā)色團(tuán)的存在使得化合物6在手性拆分對(duì)映體苯丙氨醇時(shí)顯示出明顯的顏色差別且KS/KR=2.51。

徐括喜、焦書燕等[16-17]以R-或S-聯(lián)萘酚、2,2'-聯(lián)苯酚、間苯二酚、氯腈胺為原料兩步反應(yīng)合成了六個(gè)手性氮雜冠醚（7～12）即 R-1，R-2，R-3和S-1，S-2，S-3。研究發(fā)現(xiàn)這六種化合物能高效地手性識(shí)別四種α-氨基酸陰離子對(duì)映體，且在一定濃度范圍內(nèi)，任意一種氨基酸陰離子的對(duì)映體能夠增加手性冠醚的熒光強(qiáng)度五倍至六倍，而其鏡像對(duì)映體則不能增加手性冠醚熒光強(qiáng)度。

二萜類物質(zhì)作為一種天然的手性池因?yàn)槠渚哂懈呒兌鹊墓鈱W(xué)活性及穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)，而最近被報(bào)道用來合成一系列冠醚超分子的天然手性源。王衡山、何春歡等[18-19]將松香酸通過Diels-Alder加成反應(yīng)處理后得到具有三個(gè)官能團(tuán)的松香酸衍生物，再將其與一分子聯(lián)萘酚為原料制備了六個(gè)具有聯(lián)萘酚和貝葉烷結(jié)構(gòu)的手性冠醚大環(huán)化合物，并通過紫外分光滴定法考察了這六種化合物對(duì)L/D-質(zhì)子化的伯胺和L/D-氨基酸甲酯鹽對(duì)映體的分離能力。在CHCl3:MeOH=2:1，25℃溶劑體系和溫度條件下，化合物13～18對(duì)上述L/D對(duì)映體以高達(dá)KD/KL=6.02,DDG0=4.45 kJ/mol等表征常數(shù)而顯示了其優(yōu)異的手性識(shí)別能力。

2.3 含糖的手性冠醚

糖類化合物含有多個(gè)手性中心，且來源豐富，是合成手性冠醚的另一重要來源，其中以單糖D-葡萄糖、D-半乳糖和甘露醇及其衍生物為手性源的冠醚最為常見。但是，近年來，由糖類化合物衍生得到的手性冠醚主要作為相轉(zhuǎn)移催化劑催化不對(duì)稱反應(yīng)，而作為手性分離選擇劑來識(shí)別對(duì)映異構(gòu)體的報(bào)道還比較少。

1977年，Stoddart等[20]以D-甘露醇出發(fā)制備了一種手性冠醚，并通過NMR共振波譜法檢測(cè)了其與銨離子結(jié)合的穩(wěn)定性。自此，以糖類化合物合成各種大環(huán)化合物的研究開始陸續(xù)展開。由于糖類化合物的生物相容性及可利用性，是一種非常好的天然手性源，以其出發(fā)構(gòu)成的手性冠醚等大環(huán)化合物具有廣闊的應(yīng)用前景。

Bitter等[21]報(bào)道了以 1,1'-聯(lián)萘-甲基-α-D-葡萄糖以及D-甘露醇為基礎(chǔ)制備了三種1,3-杯[4](冠-6)醚的手性冠醚大環(huán)化合物19～31。通過紫外光譜檢測(cè)表明，這幾種化合物對(duì)伯胺對(duì)映體有顯著地手性拆分能力，且結(jié)合常數(shù)Ka(S)=3500±400M-1,Ka(R)=240±30M-1。

Lewandowski等[22]以蔗糖為手性源，制備了五種手性冠醚32～36，并通過核磁滴定法檢測(cè)了這五種冠醚對(duì)α-苯乙胺陽離子的手性拆分能力。發(fā)現(xiàn)：在CDCl3溶劑中，化合物33手性識(shí)別能力最強(qiáng)(Ka(S(-))/M-1=1244±192)，化合物 35 對(duì) α-苯乙胺對(duì)應(yīng)異構(gòu)體沒有任何親和作用。其可能原因之一是苯磺酸基團(tuán)的吸電子作用減弱了化合物35與客體離子結(jié)合的可能性。

2.4 從手性醇出發(fā)的冠醚

Turgut Y等[23]從(S)-3-芳氧基-1,2-丙二醇和(S)-1,2-丙二醇出發(fā)，經(jīng)一系列反應(yīng)得到了四種手性氮雜冠醚(37～40)，通過核磁滴定法發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基酸酯衍生物 （伯銨鹽）有很好的拆分效果，其中對(duì)DPheAlaOMe.HCI的結(jié)合常數(shù)Ka最高且為176.93M-1。

2011年Bredikhina等[24]以價(jià)格低廉及生產(chǎn)應(yīng)用廣泛的消旋3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷-1,2-二醇即愈創(chuàng)木酚甘油醚為手性源，反應(yīng)得到4種套索冠醚（41～45）。通過1HNMR波譜法表明，這四種化合物都不能拆分氨基鹽酸鹽，化合物42、43、44、45對(duì)氨基六氟磷酸鹽有較好的手性識(shí)別能力，其中手性識(shí)別因子CRF(chiral recognition factor)最高可達(dá)2.5。

3 結(jié)語

手性冠醚對(duì)手性化合物有良好的識(shí)別作用，以有機(jī)酸、聯(lián)萘酚、糖類、有機(jī)醇及其他天然產(chǎn)物作為手性源的手性冠醚能較好地拆分含伯氨基的對(duì)映體化合物。隨著新類型手性冠醚在手性識(shí)別領(lǐng)域的不斷涌現(xiàn)，手性冠醚的應(yīng)用范圍必將不斷擴(kuò)大，其手性識(shí)別性能也將得到提升。

[1]曾蘇,王勝浩,楊波.手性藥理學(xué)與手性藥物分析 [M].北京:科學(xué)出版社,2009.

[2]袁黎明.手性材料的識(shí)別[M].北京:科學(xué)出版社,2010.

[3]吳成泰.冠醚化學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社,1992.

[4]申睿,謝劍煒.手性選擇劑及其在手性藥物分離分析中的應(yīng)用進(jìn)展 [J].國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè),2005,32(6):413-417.

[5]Lee A,Choi H J,Jin K B,Hyun M H.Liquid chromatographic resolution of 1-aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquino lines on a chiral stationary phase based on(+)-(18-crown-6)-2,3,11,12-tetracarboxylic acid[J].Journal of Chromatography A,2011,1218(26):4071-4076.

[6]Cho H S,Choi H J,Hyun M H.Preparation of a new crown ether-based chiral stationary phase containing thioester linkage for the liquid chromatographic separation of enantiomers[J].Journal of Chromatography A,2009,1216(44):7446-7449.

[7]Hyun M H,Cho Y J,Song Y,et al.Preparation and application of a new doubly tethered chiral stationary phase containing N-CH3 amide linkage based on(+)-(18-crown-6)-2,3,11,12-tetracarboxylic acid[J].Chirality,2007,19(1):74-81.

[8]Hyun M H,Song Y,Cho Y J,Kim D H.Preparation of a new doubly tethered chiral stationary phase based on (+)-(18-crown-6)-2,3,11,12-tetracarboxylic acid and its application[J].Journal of Chromatography A,2006,1108(2):208-217.

[9]Lee W,Yu Jin J,Baek,C S.Comparison of enantiomer separation on two chiral stationary phases derived from(+)-18-crown-6-2,3,11,12-tetracarboxylic acid of the same chiral selector[J].Microchemical Journal 2005,80(2):213-217.

[10]Hyun M H,Song Y,Cho Y J,et al.Resolution of β-amino acids on a high performance liquid chromatographic doubly tethered chiral stationary phase containing N–CH3amide linkage based on (+)-(18-crown-6)-2,3,11,12-tetracarboxylic acid[J].Chirality,2007,19(1):74-81.

[11]Kim J K,Kim J,Song S,et al.Enantiomeric Recognition of d-and l-Amino Acid Methyl Ester Hydrochlorides by New Chiral Bis-pyridino-18-crown-6 Substituted with Urea,and Diphenyl Groups[J].Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry,2006,58(1-2):187-192.

[12]Cho Y J,Choi H J,Hyun M H.Preparation of two new liquid chromatographic chiral stationary phases based on diastereomeric chiral crown ethers incorporating two different chiral units and their applications[J].Journal of Chromatography A,2008,1191(1–2):193-198.

[13]Choi H J,Jin J S,Hyun M H.Liquid chromatographic direct resolution of tocainide and its analogs on a (3,3'-diphenyl-1,1'-binaphthyl)-20-crown-6-based chiral stationary phase containing residual silanol protecting n-octyl groups[J].Chirality,2009,21(1):11-15.

[14]Piao M H,Hwang J,Won M S,et al.A Solid State Polymer-Coated Electrode Containing a Chiral Crown Ether Derivative for Enantioselective Detection of Phenylglycine Methyl Ester Isomer[J].Electroanalysis 2008,20(12):1293-1299.

[15]Cho E N,Li Y,Kim H J,et al.A colorimetric chiral sensor based on chiral crown ether for the recognition of the two enantiomers of primary amino alcohols and amines[J].Chirality,2011,23:349-353.

[16]Xu K X,Jiao S Y,Yao W Y,et al.Syntheses and highly enantioselective fluorescent recognition of α-Amino carboxylic acid anions using chiral oxacalix[2]arene[2]bisbinaphthes[J].Chirality,2012,24(8):646-651.

[17]焦書燕,姚文涌,謝恩,等.基于聯(lián)萘酚的手性冠醚的合成及其晶體結(jié)構(gòu)[J].化學(xué)研究,2011,22(6):1-4.

[18]Wang H S,He C H,Pan Y,et al.Synthesis and amines enantiomeric recognition ability of binaphthyl-appended 22-crown-6 ethers derived from rosin acid[J].Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry,2012,73:177-183.

[19]Wang H S,Tian X,Yang D,et al.Synthesis and enantiomeric recognition ability of 22-crown-6 ethers derived from rosin acid and binol[J].Tetrahedron:Asymmetry,2011,22(4):381-386.

[20]Bakó P,Keglevich G,Rapi Z,et al.The enantiomeric differentiation ability of chiral crown ethers based on carbohydrates[J].Current Organic Chemistry,2012,16:297-304.

[21]Lewandowski B,Jarosz S.Chiral recognition of alphaphenylethylamine by sucrose-based macrocyclic receptors[J].Chem Commun(Camb),2008,(47):6399-401.

[22]Bitter I,K觟szegi魪 G,Alajo A,et al.Synthesis of chiral 1,3-calix[4](crown-6)ethers as potential mediators for asymmetric recognition processes[J].Tetrahedron:Asymmetry,2003,14:1025-1035.

[23]Turgut Y,Aral T,Hosgoren H.Synthesis of novel C2-symmetric chiral crown ethers and investigation of their enantiomeric recognition properties[J].Tetrahedron:Asymmetry,2009,20(19):2293-2298.

[24]Bredikhina Z A,Eliseenkova R M,Fayzullin R R,et al.Synthesis and extraction properties of some lariat ethers derived from the spontaneously resolved guaifenesin,3-(2-methoxyphenoxy)propane-1,2-diol[J].Arkivoc,2011,(10):16-32.