包尚聯(lián) 杜江2) 高嵩3)?

1)(北京大學(xué)物理學(xué)院,醫(yī)學(xué)物理和工程北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100871)

2)(美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣迭哥分校放射學(xué)系,美國(guó)圣迭哥CA 92103-8226)

3)(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)影像物理實(shí)驗(yàn)室,北京 100191)

(2013年1月5日收到)

1 引言

骨是人體內(nèi)硬度僅次于牙齒的堅(jiān)硬組織,在支撐人體、保護(hù)內(nèi)臟、參與運(yùn)動(dòng)及代謝等方面具有重要作用[1].骨質(zhì)疏松癥是一種以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的全身性疾病,發(fā)病率隨著年齡的增加顯著升高,女性發(fā)病率高于男性.我國(guó)骨質(zhì)疏松癥患者人數(shù)已居世界首位,隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程加快,骨質(zhì)疏松癥患者將大量增加,給家庭及社會(huì)均帶來沉重負(fù)擔(dān).所以骨質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)是當(dāng)前醫(yī)學(xué)物理領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和前沿問題.

最早的非侵入式骨質(zhì)量檢測(cè)方法是X射線平片法,通過第二掌骨或脊椎的X射線平片中光的透射率了解骨中礦物質(zhì)的含量.由于骨中主要礦物質(zhì)羥磷灰石對(duì)X射線的衰減與鋁接近,所以可用鋁階梯作為參照物估算骨礦物密度.此方法的缺點(diǎn)是不能早期診斷,不能區(qū)分骨皮質(zhì)與骨小梁,不能得到定量結(jié)果,拍片參數(shù)改變會(huì)導(dǎo)致較大誤差等.20世紀(jì)70年代提出的單能或雙能光子吸收法可顯著提高測(cè)量的準(zhǔn)確性,但必須使用放射性同位素(如125I),掃描時(shí)間較長(zhǎng),設(shè)備復(fù)雜,需要根據(jù)同位素半衰期對(duì)結(jié)果進(jìn)行校正.雙能X射線吸收測(cè)量法(double-energy X-ray absorptiometry,DXA)使用兩種不同能量的X射線掃描被測(cè)部位,理論上通過計(jì)算可排除軟組織的影響,得到較準(zhǔn)確的平均骨礦物密度(bonemineral density,BMD).DXA是當(dāng)前骨質(zhì)檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn),在臨床骨病防治及藥物研究中得到廣泛應(yīng)用.近年來還出現(xiàn)了定量顯微CT法,但放射劑量大,而且在預(yù)測(cè)骨折能力方面有爭(zhēng)議.定量超聲法設(shè)備簡(jiǎn)單,沒有輻射,但精度低、重復(fù)性差,且僅能檢測(cè)跟骨.

以上各方法最主要的缺點(diǎn)是僅能了解骨礦物質(zhì)含量信息.需要注意的是,除礦物質(zhì)外,有機(jī)基質(zhì)和水是骨皮質(zhì)的另外兩種主要組成物質(zhì),約占骨皮質(zhì)總體積的57%,對(duì)骨的力學(xué)性質(zhì)有重要影響[1].但通過BMD值不能評(píng)估這兩類物質(zhì).多項(xiàng)臨床研究表明BMD指標(biāo)有局限性,例如通過BMD很難區(qū)分骨質(zhì)疏松癥與骨軟化癥[2-4].因此需要一種更敏感、更全面的無創(chuàng)定量骨質(zhì)評(píng)估方法,綜合考慮骨的微結(jié)構(gòu)、孔隙率、有機(jī)基質(zhì)、骨中的水成分及骨灌注,而不是依靠單一的BMD值[5-7].

磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)方法有望解決以上問題.骨MRI信號(hào)衰減極快,用傳統(tǒng)MRI的脈沖序列無法檢測(cè)到骨的信號(hào),不能實(shí)現(xiàn)骨及其周圍組織的成像.為了解決這一問題,美國(guó)加州大學(xué)圣迭哥分校杜江教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組與北京大學(xué)物理學(xué)院醫(yī)學(xué)物理和工程北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室合作,圍繞骨磁共振成像(bone MRI,bMRI)成像,在理論、方法、設(shè)備等方面做了大量的研究工作.bMRI包括定性和定量?jī)蓚€(gè)層次的工作,前者從成像原理出發(fā),解決成像理論、成像方法,用于估計(jì)骨的生物學(xué)和力學(xué)特性;后者是把bMRI定性測(cè)量中涉及的物理學(xué)和生物學(xué)參數(shù)定量化,更準(zhǔn)確、更全面地評(píng)價(jià)骨質(zhì)量.所以bMRI有重要理論價(jià)值與廣闊的臨床應(yīng)用前景.本文對(duì)以超短回波(ultrashort echo time,UTE)為基礎(chǔ)的bMRI及其所面臨的問題與發(fā)展方向進(jìn)行綜述.

2 UTE骨皮質(zhì)成像方法

2.1 定性UTE成像

UTE使用半sinc函數(shù)型RF脈沖,結(jié)合層面選擇梯度磁場(chǎng)實(shí)現(xiàn)快速層面激發(fā),采用放射狀軌跡填充k空間,回波時(shí)間(echo time,TE)可降至100μs以下.同理使用短硬脈沖激發(fā)及三維放射狀采集可實(shí)現(xiàn)三維UTE成像.半sinc函數(shù)型RF脈沖選層效果不好,而且容易受到渦流的影響.使用兩個(gè)半sinc函數(shù)型RF脈沖結(jié)合兩個(gè)極性相反的選層梯度磁場(chǎng)以及渦流補(bǔ)償技術(shù)可以改善選層效果[8].另外,骨皮質(zhì)內(nèi)側(cè)、脂肪外側(cè)有肌肉,脂肪及肌肉的T2較長(zhǎng),而骨皮質(zhì)T2極短,普通UTE的結(jié)果會(huì)受到長(zhǎng)T2組織信號(hào)的嚴(yán)重干擾,必需設(shè)法壓制脂肪及肌肉的信號(hào)才能實(shí)現(xiàn)骨皮質(zhì)成像.為了更好地直接觀察骨皮質(zhì)及其周圍組織,出現(xiàn)了多種UTE改進(jìn)方案,主要分為以下三類.

2.1.1 雙回波差UTE

圖1 三種改進(jìn)UTE脈沖序列示意圖 (a)雙回波差UTE;(c)單絕熱反轉(zhuǎn)恢復(fù)UTE;(e)雙絕熱反轉(zhuǎn)恢復(fù)UTE;右側(cè)圖(b),(d),(f)分別是三種脈沖序列對(duì)應(yīng)的短T2對(duì)比度形成機(jī)制

在UTE成像過程中先后采集兩個(gè)TE不同的回波信號(hào),兩信號(hào)直接相減可抑制長(zhǎng)T2信號(hào)[9,10].如圖1(a)所示,第一個(gè)自由衰減(free induction decay,FID)信號(hào)中長(zhǎng)短T2信號(hào)均較強(qiáng);經(jīng)過一段時(shí)間,短T2信號(hào)快速衰減,所以第二個(gè)FID信號(hào)主要由長(zhǎng)T2信號(hào)構(gòu)成.第一個(gè)回波減去第二個(gè)回波可以選擇性地壓制長(zhǎng)T2組織對(duì)結(jié)果的影響,提高短T2組織對(duì)比度.此方法雖然簡(jiǎn)單,但結(jié)果中會(huì)殘留較強(qiáng)的長(zhǎng)T2信號(hào)而影響短T2組織圖像對(duì)比度.為此,將第一個(gè)回波信號(hào)按某一比例降低,使得在相減后圖像中長(zhǎng)T2組織的信號(hào)小于零,而短T2組織的信號(hào)大于零,從而有效提高短T2組織(如骨皮質(zhì))圖像的對(duì)比度.雙回波差UTE的優(yōu)點(diǎn)是方法簡(jiǎn)單、結(jié)果分辨率高,而且對(duì)B1及B0場(chǎng)的不均勻性不敏感.主要缺點(diǎn)是第二個(gè)回波的TE較長(zhǎng),信號(hào)較弱,而且結(jié)果容易受到渦流、磁化率的影響[10].

2.1.2 絕熱反轉(zhuǎn)恢復(fù)UTE

如圖1(c)所示,使用一個(gè)絕熱Silver-Hoult型反轉(zhuǎn)脈沖(持續(xù)86 ms)反轉(zhuǎn)長(zhǎng)T2組織的縱向磁化矢量[11].絕熱脈沖對(duì)B0場(chǎng)的不均勻性不敏感,所以當(dāng)脈沖幅度大于絕熱極限之后可以較一致地反轉(zhuǎn)各部位縱向磁化矢量.在絕熱脈沖期間,短T2物質(zhì)的縱向磁化矢量會(huì)被部分飽和.經(jīng)過一段時(shí)間TI后,長(zhǎng)T2組織的磁化矢量接近零點(diǎn),此時(shí)開始采集數(shù)據(jù).通過Bloch方程的模擬可知,優(yōu)化的重復(fù)激發(fā)時(shí)間(repetition time,TR)與TI的組合可以使長(zhǎng)T2組織信號(hào)衰減85%(見圖2,假設(shè)肌肉及脂肪的T1分別為1400及350 ms)[11].由于脂肪的T1與肌肉的T1相差較大,所以它們的縱向磁化強(qiáng)度不會(huì)同時(shí)到達(dá)零點(diǎn),導(dǎo)致結(jié)果中仍然會(huì)殘存長(zhǎng)T2組織的信號(hào).

圖2 單絕熱反轉(zhuǎn)UTE結(jié)果中殘存的長(zhǎng)T1組織信號(hào)受TI及TR影響的模擬結(jié)果,右側(cè)色標(biāo)為被壓制的肌肉及脂肪信號(hào)所占比例

雙絕熱反轉(zhuǎn)UTE方法可以更有效壓制長(zhǎng)T2組織信號(hào)(圖1(e))[12].兩個(gè)絕熱反轉(zhuǎn)脈沖相繼反轉(zhuǎn)長(zhǎng)T2的水和脂肪的縱向磁化矢量.由于水的T1較長(zhǎng),所以首先反轉(zhuǎn)水的縱向磁化矢量.短T2組織在絕熱脈沖期間有顯著的橫向弛豫效應(yīng),所以骨皮質(zhì)不受兩個(gè)絕熱反轉(zhuǎn)脈沖影響.TI1與TI2分別使水和脂肪的磁化矢量相繼到達(dá)0,然后分別采集兩次數(shù)據(jù).適當(dāng)?shù)腡I1,TI2及TR組合可以得到很好的同時(shí)壓制水和脂肪信號(hào)的圖像,而且對(duì)B0場(chǎng)及B1場(chǎng)的不均勻性不敏感.

2.1.3 偏共振飽和UTE

偏共振飽和方法與UTE結(jié)合可以得到高對(duì)比度的骨皮質(zhì)影像[13].骨皮質(zhì)包含水及膠原蛋白,其T2?很短,所以共振譜線較寬.在頻率域,將一個(gè)RF脈沖放在遠(yuǎn)離水和脂肪等長(zhǎng)T2物質(zhì)狹窄譜線的位置,但與短T2?組織的較寬譜線有數(shù)千赫茲的重疊,這樣的RF脈沖可通過直接飽和、交叉弛豫及化學(xué)交換三種方式壓制骨皮質(zhì)的信號(hào),對(duì)肌肉脂肪等軟組織的作用很小.直接飽和即飽和被有機(jī)基質(zhì)束縛的水分子,膠原蛋白中的質(zhì)子及束縛水中的質(zhì)子之間會(huì)發(fā)生質(zhì)子-質(zhì)子交叉弛豫,自由水及束縛水分子之間會(huì)發(fā)生化學(xué)交換.用一個(gè)常規(guī)UTE圖像減去這個(gè)偏共振飽和UTE圖像可以得到高對(duì)比的骨皮質(zhì)圖像(圖3).

2.1.4 UTE波譜成像

一系列不同TE條件下采集的MR圖像經(jīng)過傅里葉變換可得到波譜圖.在t時(shí)刻的MRI復(fù)數(shù)圖像可表示為

其中f0是共振頻率,rˉ是圖像空間的位置,s0(rˉ)是有效的可觀測(cè)到的質(zhì)子密度分布,可通過圖像信號(hào)和已知水含量模體的信號(hào)比較得到s0(rˉ).模體中液體由20%蒸餾水H2O與80%的重水D2O組成,加入MnCl2調(diào)整液體的T1及T2?分別約等于5 ms及400μs.通過傅里葉變換得到波譜分布：

由波譜信息可以得到幅值圖：

用幅值圖可以避免相位誤差對(duì)結(jié)果的影響,簡(jiǎn)化成像過程.

圖3 偏共振飽和UTE方法示意圖(飽和脈沖中實(shí)線虛線分別為硬飽和脈沖及Fermi飽和脈沖)

UTE波譜成像需要花費(fèi)大量時(shí)間來采集不同TE的信號(hào).將UTE與高欠采樣交錯(cuò)多回波可變TE采集方法結(jié)合可以有效減少UTE波譜成像需要的時(shí)間.投影數(shù)據(jù)高欠采樣,加速因子可達(dá)50—100,這樣可以顯著縮短整個(gè)掃描時(shí)間.另外,欠采樣的投影交錯(cuò)排列會(huì)產(chǎn)生振蕩條紋,這樣條紋會(huì)自動(dòng)偏移至波譜的高頻區(qū)域,得到?jīng)]有條紋的水的圖像.UTE波譜成像可得到化學(xué)位移、總磁化率、共振頻率位移及相位演進(jìn)等信息.以上信息可使用常規(guī)醫(yī)用MRI系統(tǒng)一次掃描得到,所用時(shí)間少于10 min.

2.2 UTE定量測(cè)量

為了更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)骨質(zhì),需要得到定量化的骨生物學(xué)參數(shù),如短T2組織的T1及T2?等物理量,以及骨灌注、質(zhì)子密度、骨皮質(zhì)孔隙度、水含量、自由水和束縛水的比例等.自由水與束縛水對(duì)骨皮質(zhì)力學(xué)性質(zhì)的貢獻(xiàn)不同.自由水及束縛水與骨所能承受的最大壓力分別呈負(fù)相關(guān)與正相關(guān)[14].通過測(cè)量T1及T2?可以得到骨中水的狀態(tài),通過自由水與束縛水的含量可分別得到骨皮質(zhì)的孔隙度與有機(jī)基質(zhì)密度[15,16],也可監(jiān)測(cè)骨折后的恢復(fù)情況[17].使用磁化轉(zhuǎn)移(magnetization transfer,MT)技術(shù)同樣可以得到自由水與束縛水在骨皮質(zhì)中的比例[18].正常的骨灌注對(duì)骨的健康十分重要,骨灌注與骨重建之間有直接的關(guān)系,隨著年齡的增加,骨灌注呈下降趨勢(shì)[19].最近的研究表明,骨質(zhì)疏松對(duì)骨髓的灌注有一定影響,而且骨灌注與BMD之間有顯著的正相關(guān)關(guān)系[20,21].低骨質(zhì)及骨質(zhì)疏松被試的股骨近端骨灌注下降,在BMD下降的同時(shí)血管通透性及血漿消去率均下降[21].當(dāng)前骨皮質(zhì)UTE定量測(cè)量方法分為以下三類.

2.2.1 定量測(cè)量T1,T2?及含水量

與反轉(zhuǎn)骨磁化矢量相比,飽和骨磁化矢量更容易實(shí)現(xiàn)[22],所以可用飽和恢復(fù)UTE方法定量測(cè)量骨皮質(zhì)T1[13].在此方法中,一個(gè)非選擇性90°矩形硬脈沖(時(shí)長(zhǎng)約265μs,受到RF系統(tǒng)的限制)后與一個(gè)破壞梯度用于使長(zhǎng)短T2核素均被飽和.在逐步增加的飽和恢復(fù)時(shí)間條件下,UTE采集數(shù)據(jù)用于探測(cè)骨皮質(zhì)縱向磁化矢量的恢復(fù).最后用指數(shù)衰減模型擬和采集到的信號(hào),可得到T1值.

使用TE逐步增加的UTE序列采集信號(hào),通過分析數(shù)據(jù)可以得到骨皮質(zhì)的T2?.但是,變化的TE會(huì)導(dǎo)致隨時(shí)間變化的渦流對(duì)信號(hào)影響的改變,導(dǎo)致層面輪廓及長(zhǎng)T2信號(hào)對(duì)結(jié)果影響的變化[23],這樣得到的T2?值誤差很大.用絕熱反轉(zhuǎn)和T2零點(diǎn)方法壓制長(zhǎng)T2信號(hào)可以顯著減少長(zhǎng)T2信號(hào)對(duì)結(jié)果的不利影響.然后使用指數(shù)衰減模型擬合信號(hào)可以得到較準(zhǔn)確的骨皮質(zhì)T2?值.

骨皮質(zhì)中自由水與束縛水的橫向弛豫時(shí)間不同,雙指數(shù)擬合方法可以更接近實(shí)際地分析T2弛豫時(shí)間曲線[24,25].可假設(shè)采集的骨皮質(zhì)信號(hào)衰減模型是

其中AS與AL分別是短長(zhǎng)T2?部分所占權(quán)重,N為噪聲信號(hào).在雙指數(shù)擬合之前對(duì)UTE T2?信號(hào)進(jìn)行歸一化,可以減少(4)式中一個(gè)權(quán)重參數(shù).用基于最大似然估計(jì)模型的算法估算背景噪聲,可以減少(4)式中的噪聲參數(shù)[26,27].在擬合中使用基于n階第一類貝塞爾函數(shù)的噪聲校正模型以減小對(duì)噪聲的敏感度[28].

直接用MRI研究骨的含水量面臨三個(gè)技術(shù)挑戰(zhàn).首先,自由水的T2大于100 ms,常規(guī)MRI系統(tǒng)可探測(cè)到自由水的信號(hào),但骨皮質(zhì)中自由水含量很低,所以很難用以成像.健康人骨皮質(zhì)中水分子大部分被束縛在骨基質(zhì)或礦物質(zhì)上,只有一小部分以自由水形式存在于哈弗氏結(jié)構(gòu)或腔隙-小管系統(tǒng)中[29].一般情況下水在骨中所占體積比僅20%左右[30,31].這樣自由水在骨皮質(zhì)中體積比只有4%左右.其次,直接骨成像對(duì)動(dòng)態(tài)范圍要求很高.骨皮質(zhì)被骨髓(內(nèi)部)和肌肉(外部)包圍,這些組織的質(zhì)子密度高達(dá)80%—90%.第三,骨結(jié)構(gòu)成像需要高分辨率,這導(dǎo)致結(jié)果的SNR下降.可以采集軸位像并加大層厚來提高結(jié)果的SNR.另外可通過比較UTE得到的骨與外部參考物的信號(hào)強(qiáng)度,直接得到骨含水量[11,32].

2.2.2 磁化轉(zhuǎn)移UTE

近年來MT方法已經(jīng)被用于定量評(píng)估束縛水與自由水的T1,T2及比例等[33,34].常規(guī)MT序列由一個(gè)偏共振飽和脈沖及常規(guī)自旋回波或梯度回波成像序列組成.偏共振飽和脈沖是一個(gè)遠(yuǎn)離自由水狹窄共振峰但仍位于束縛水共振峰內(nèi)的高斯脈沖,脈沖譜寬度數(shù)千赫茲.這個(gè)偏共振脈沖可以選擇性飽和束縛水,束縛水與自由水不停地交換,這導(dǎo)致縱向磁化強(qiáng)度的損失,進(jìn)而自由水磁化強(qiáng)度減弱.MT是研究組織內(nèi)束縛在大分子上的水與自由水相互作用的理想工具.不足之處是常規(guī)MT序列只能用于長(zhǎng)T2組織,如關(guān)節(jié)軟骨及肌肉等,不能觀測(cè)骨皮質(zhì)等短T2組織的MT效應(yīng).

正在研究的磁化矢量準(zhǔn)備2D或3D UTE有可能解決以上問題.Springer等最先研究了牛及人骨皮質(zhì)的磁化矢量轉(zhuǎn)移對(duì)比成像,他們?cè)?D UTE序列中先使用一個(gè)高斯形偏共振飽和脈沖作為MT的準(zhǔn)備,然后用一個(gè)矩形RF脈沖進(jìn)行3D激發(fā)(圖4)[18].通過一系列不同頻率的偏共振MT脈沖得到3D UTE數(shù)據(jù),通過這些數(shù)據(jù)得到磁化轉(zhuǎn)移率(MT ratio,MTR).可在3T MRI設(shè)備上得到人體脛骨的定量磁化轉(zhuǎn)移率圖,這說明在體研究骨皮質(zhì)的MT效應(yīng)是可行的.

2.2.3 骨灌注

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)(dynamic contrast enhanced,DCE)MRI已經(jīng)被用于多種人體組織的動(dòng)力學(xué)分析,如腦損傷及體部腫瘤[35].DCE需要使用快速的梯度回波序列測(cè)量感興趣區(qū)的動(dòng)態(tài)MRI信號(hào)[36].骨皮質(zhì)區(qū)域缺少可被探測(cè)的信號(hào)限制了DCE-MRI在骨灌注方面的應(yīng)用.UTE序列為評(píng)估骨皮質(zhì)的灌注情況提供了一種可行方案.2D UTE采取短TR(如約20 ms)采集,使得對(duì)比劑動(dòng)態(tài)圖像在骨皮質(zhì)區(qū)域可以有相對(duì)較高的空間分辨率與時(shí)間分辨率(20—30 s/幀)[37].通過經(jīng)典的Tofts模型可得到多個(gè)參數(shù),如：轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)Ktrans,衰減速率Kep及血漿體積比Vp等[37,38].用UTE方法直接評(píng)估骨灌注及藥代動(dòng)力學(xué)模型可以進(jìn)一步提高對(duì)骨血管分布、新陳代謝及相關(guān)疾病的了解.

圖4 3D MT UTE脈沖序列示意圖

3 骨磁共振成像技術(shù)bMRI技術(shù)發(fā)展方向

雖然世界上bMRI的研發(fā)工作已經(jīng)開始多年并取得一定進(jìn)展,但尚未在臨床應(yīng)用和推廣,很多問題需要進(jìn)一步深入研究.骨皮質(zhì)UTE成像技術(shù)從理論研究到實(shí)際應(yīng)用需要分為四步解決如下問題：第一步是在物理原理上走通,包括理論推導(dǎo)和數(shù)學(xué)建模,以及成像的物理參數(shù)定量化;第二步確定描述骨特性的生物學(xué)參數(shù)值(例如BMD、骨中束縛水含量、自由水含量、孔隙度、灌注能力及骨中蛋白質(zhì)含量等)與骨的生物力學(xué)性質(zhì)之間的定量關(guān)系,完成從形態(tài)學(xué)成像到生物學(xué)參數(shù)成像的過程;第三步,通過臨床試驗(yàn)確定生物力學(xué)參數(shù)與臨床病理參數(shù)(例如骨質(zhì)疏松的分類和分級(jí))的定量關(guān)系;最后,在總結(jié)歸納臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,把生物學(xué)參數(shù)進(jìn)行集總分析,形成對(duì)臨床病理敏感且易于操作的集總參數(shù),便于在臨床推廣及應(yīng)用.

現(xiàn)階段僅完成了第一步工作,第二步工作已經(jīng)開始,還有很多工作沒有完成,第三和第四步工作還沒有開始.所以UTE定性與定量骨皮質(zhì)成像還有大量的研究工作需要盡快完成.利用國(guó)內(nèi)在多模態(tài)成像方面的優(yōu)勢(shì)[39-41],以及磁體設(shè)計(jì)方面的優(yōu)勢(shì)[42],用一個(gè)多模態(tài)成像設(shè)備一站式完成多種測(cè)量和分析任務(wù),得到各種骨質(zhì)量評(píng)價(jià)、骨病診斷和療效評(píng)估需要的數(shù)據(jù),這將是骨科疾病診療的革命性進(jìn)步,是醫(yī)學(xué)物理工作者和醫(yī)學(xué)工作者共同的目標(biāo).

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[7]Diab T,Vashishth D 2005 Bone 37 96

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[11]Du J,Carl M,Bydder M,Takahashi A,Chung CB,Bydder GM 2010 J.Magn.Reson.207 304

[12]Du J,Takahashi A M,Bae WC,Chung CB,Bydder GM 2010 Magn.Reson.Med.63 447

[13]Du J,Takahashi A M,Bydder M,Chung CB,Bydder GM 2009 Magn.Reson.Med.62 527

[14]Horch RA,Gochberg D F,Nyman JS,Does M D 2011 PLoSONE 6 e16359

[15]Bae WC,Chen PC,Chung CB,Masuda K,D’Lima D,Du J2012 J.Bone Miner.Res.27 848

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[17]Reichert IL H,Robson M D,Gatehouse PD,He T 2005 Magn.Reson.Imag.23 611

[18]Springer F,Martirosian P,Machann J,Schwenzer N F,Claussen CD,Schick F 2009 Magn.Reson.Med.61 1040

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[25]Anastasiou A,Hall L D 2004 Magn.Reson.Imag.22 67

[26]Du J,Diaz E,Carl M,Bae W,Chung C,Bydder G M 2012 Magn.Reson.Med.67 645

[27]Diaz E,Chung C B,Bae W C,Statum S,Znamirowski R,Bydder G M,Du J2012 NMRin Biomed.25 161

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[34]Henkelman R M,Stanisz G J,Graham SJ 2001 NMRin Biomed.14 57

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