孫靜鋒， 張 冬， 聞鑒非， 趙何偉， 王黎媛， 鄭蘇文， 王太洪， 張業(yè)偉

近年來結(jié)直腸癌在我國的發(fā)病率迅速上升，居常見惡性腫瘤發(fā)病率的第5位［1］。流行病學(xué)證實腫瘤的發(fā)生與個體遺傳背景及環(huán)境的交互作用密切相關(guān)，90%結(jié)腸癌的發(fā)生是由于遺傳因素和環(huán)境因素交互作用的結(jié)果［2］。DNA的損傷在腫瘤發(fā)生過程中起到非常重要的作用，如不能成功修復(fù)會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［3］。XRCC1基因為DNA修復(fù)基因，位于人19號染色體長臂區(qū)，編碼的蛋白質(zhì)通過與多聚ADP核糖聚合酶(PAPR)、APE1、多聚核苷酸激酶/磷酸酶、DNA連接酶Ⅲ及DNA多聚酶β的相互作用參與DNA損傷的修復(fù)［4］，而R399Q位于其功能結(jié)構(gòu)序列內(nèi)。有研究顯示XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的結(jié)論具有不一致性，因此我們通過Meta分析進(jìn)一步綜合評價XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌遺傳易感性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)以論著形式發(fā)表的病例對照研究。(2)必須有病例組和對照組。(3)樣本含量有明確說明，可獲得等位基因頻率和(或)基因型頻率的數(shù)據(jù)，各文獻(xiàn)有綜合的統(tǒng)計指標(biāo)。(4)檢測多態(tài)性位點實驗方法科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。排除沒有足夠數(shù)據(jù)可供提取的文獻(xiàn)，相同研究重復(fù)發(fā)表的僅納入最近文獻(xiàn)。

1.2 檢索的方法

以“X-ray repair cross-complementing group 1”或“XRCC1”“polymorphism”“CRC”或“colorectal cancer”或“colorectal carcinoma”為檢索詞在 Pubmed、Embase和CBM進(jìn)行檢索;在維普、萬方、中國知網(wǎng)中以“XRCC1”“多態(tài)性”“結(jié)直腸癌”為檢索詞進(jìn)行檢索;通過參考文獻(xiàn)回溯法獲取更多相關(guān)文獻(xiàn)。所有檢索更新至2012年6月20日。

1.3 資料提取

采用統(tǒng)一的資料提取表，非盲法提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。資料包括:第一作者姓名，文獻(xiàn)發(fā)表年限，研究所在國家，研究對象種族，病例組和對照組基因型頻率，是否進(jìn)行H-W(Hardy-Weinberg)遺傳平衡檢驗。資料評價由2名研究人員分別獨立完成，建立Meta分析數(shù)據(jù)庫，不一致部分討論協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計分析

用STATA11.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，基因型在病例組和對照組分布的比較用比值比(OR)表示，各研究之間異質(zhì)性差異判定采用χ2檢驗。納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，無異質(zhì)性用固定效應(yīng)模型，有異質(zhì)性則用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果用OR值和95%可信區(qū)間表示。統(tǒng)計檢驗用雙側(cè)檢驗，發(fā)表偏倚評估與異質(zhì)性檢驗水準(zhǔn)定為α=0.10，其他檢驗水準(zhǔn)定為α=0.05。通過漏斗圖和Egger檢驗來評估潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共有21篇文獻(xiàn)納入本研究，其中結(jié)直腸癌組6 229例，對照組10 692例。各研究的基本情況如表1所示。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 統(tǒng)計學(xué)結(jié)果

2.2.1 Meta分析的結(jié)果 如表2所示，XRCC1 R399Q基因多態(tài)性在整個人群中與結(jié)直腸癌無明顯的關(guān)聯(lián)性(ORQQvs.RR=1.10，95%CI=0.90 ～ 1.35;ORQQ/RQvs.RR=1.02，95%CI=0.90 ～ 1.16;ORQQvs.RR/RQ=1.12，95%CI=0.95 ～1.33)。通過種族的分層分析，沒有發(fā)現(xiàn)XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性在亞洲人群和歐洲人群中有差異。

表2 XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與患結(jié)直腸癌風(fēng)險的Meta分析

2.2.2 異質(zhì)性檢驗 異質(zhì)性主要由兩部分組成，一個來源是原始文獻(xiàn)質(zhì)量的異質(zhì)性，可從隨機(jī)分組方法、盲法應(yīng)用和隨訪三方面評價，然后進(jìn)行亞組分析。另一個來源是納入各研究的一致性或趨向性分析，用檢驗統(tǒng)計量Q來表示，符合ν=k－1的χ2分布。通過整個人群對隱性模型(QQ vs.RR/RQ)的異質(zhì)性檢驗顯示:χ2=34.99，ν=20，P=0.020，表明有明顯的異質(zhì)性。根據(jù)種族分層分析發(fā)現(xiàn)(QQ vs.RR/RQ):歐洲人群和亞洲人群分別為(χ2=8.39，ν=8，P=0.397)和(χ2=22.18，ν =10，P=0.014)，表明在歐洲人群中無明顯的異質(zhì)性，在亞洲人群中有異質(zhì)性。

2.2.3 敏感性分析 通過逐一剔除各個研究，合并的OR值在整個人群和以種族進(jìn)行分層分析中并無受到明顯的影響(未提供具體數(shù)據(jù))。對于XRCC1 R399Q 基因多態(tài)性來說，4 個研究［14，16，25，26］在對照組中基因型分布明顯地偏離遺傳平衡檢驗。所以通過剔除這4個研究進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析，合并OR值及95%CI顯示沒有改變結(jié)論。

2.2.4 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析 評估發(fā)表偏倚以漏斗圖和Egger檢驗。漏斗圖在所有研究人群中顯示基本對稱(圖1)，Egger檢驗的結(jié)果也顯示無明顯的發(fā)表偏倚(P=0.318)，提示結(jié)果可信度相對較高。

3 討論

圖1 XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌的漏斗圖(RR vs.RQ/QQ)

長期暴露于致癌環(huán)境及內(nèi)源性致癌物質(zhì)的影響，可導(dǎo)致DNA改變，大部分改變?nèi)绻貌坏匠晒Φ匦迯?fù)將導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性和腫瘤發(fā)生及細(xì)胞死亡。DNA修復(fù)機(jī)制(如XRCC1)對保持染色體穩(wěn)定性和預(yù)防腫瘤發(fā)生起至關(guān)重要的作用。從理論上講，XRCC1 R399Q的突變將會增加罹患腫瘤的風(fēng)險。然而，在目前的研究中，我們通過 Meta分析對XRCC1 R399Q基因多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性方面進(jìn)行全面的評估，異質(zhì)性檢驗和敏感性分析來確保分析結(jié)果的可靠性，結(jié)果顯示XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌無明顯的易感性，根據(jù)種族進(jìn)行分層分析也未發(fā)現(xiàn)歐洲人群和亞洲人群沒有差異性。XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與患結(jié)直腸癌的風(fēng)險無明顯的關(guān)聯(lián)性。我們分析的結(jié)果與Wang等［26］的分析結(jié)果一致。而 Yin 等［24］的研究發(fā)現(xiàn)XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌具有明顯的易感性(ORQQvs.RR=1.57，95%CI=1.01 ～2.42)，可能與該組病例個體大量酗酒有關(guān)。Zhao等［25］同樣也發(fā)現(xiàn)含Q等位基因明顯增加患結(jié)直腸癌的風(fēng)險。但其他大部分研究顯示均無明顯的易感性。

本組Meta分析中仍存在一些局限性。首先，各文獻(xiàn)中的納入標(biāo)準(zhǔn)并不相同，對照組中人群有部分人在本分析后發(fā)生結(jié)直腸癌的。其次，基因與基因間、基因與環(huán)境間相互作用在Meta分析中無法體現(xiàn)，特殊的環(huán)境因素和生活方式也可能改變XRCC1 R399Q基因與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系。最后，由于已發(fā)表文章可能存在選擇性偏倚，也會影響本Meta分析的結(jié)果。

總之，通過Meta分析發(fā)現(xiàn)XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌間無明顯的易感性，分層分析未發(fā)現(xiàn)在歐洲和亞洲人群中有差異。因此，今后的研究需統(tǒng)一方法，充分考慮種族、對照組的選擇方法、基因與基因及基因與環(huán)境的交互作用，增強(qiáng)科學(xué)性和各研究的可比性。

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