丁蘭蘭 欒立強(qiáng) 施佳偉 劉 偉

(山東大學(xué)晶體材料國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，濟(jì)南 250100)

光動力治療(Photodynamic Therapy，PDT)是近幾十年來發(fā)展起來的一種新興癌癥治療技術(shù)。該技術(shù)利用光激發(fā)癌細(xì)胞內(nèi)部的光敏劑分子(Photosensitizer，PS)產(chǎn)生高細(xì)胞毒性的單線態(tài)氧，從細(xì)胞內(nèi)部殺死癌細(xì)胞，而使正常組織免受傷害[1-2]。它是手術(shù)、化療和放療等三大傳統(tǒng)的腫瘤治療手段之外的新型癌癥治療技術(shù)，具有傳統(tǒng)治療技術(shù)不可比擬的優(yōu)點(diǎn)，如：毒副作用小，抗癌廣譜性、微創(chuàng)或無創(chuàng)、無耐藥性以及可反復(fù)應(yīng)用治療等[1]，這使得成千上萬的癌癥患者得益于PDT技術(shù)而減輕病痛并延長壽命。自20世紀(jì)70年代進(jìn)入臨床研究以來，PDT已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國家癌癥治療的主要手段之一，廣泛應(yīng)用于頭頸癌、食道癌、胰腺癌、皮膚癌、肺癌、前列腺癌、腦部腫瘤、宮頸癌等癌癥的治療與預(yù)防中，在惡性腫瘤的治療中取得了令人矚目的成就，已成為腫瘤防治研究中的一個不可替代的領(lǐng)域。

1 光動力治療基本要素和原理

光動力治療需要包含三要素：光敏劑、光和分子氧[1.3-4]。三要素相互作用，缺一不可。三要素中的任一要素單獨(dú)使用均不具有毒性，但其結(jié)合在一起共同作用，就可以產(chǎn)生具有高細(xì)胞毒性的活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)，從而達(dá)到治療的目的。根據(jù)產(chǎn)生的活性氧的類型不同，PDT的作用機(jī)理可以分為兩類型，Ⅰ型為以產(chǎn)生氧自由基為主，Ⅱ型為以產(chǎn)生單線態(tài)氧為主。目前，人們普遍認(rèn)為Ⅱ型機(jī)理為PDT的主要作用機(jī)制。如圖1所示，Ⅱ型機(jī)理中，光敏劑首先吸收光子的能量由基態(tài)(S0)躍遷到第一激發(fā)態(tài)(S1)，該激發(fā)態(tài)除了可以以輻射/非輻射躍遷回基態(tài)外，還可以通過系間穿越(Intersystem Crossing，ISC)轉(zhuǎn)換為三重激發(fā)態(tài)(T1)，從而通過能量傳遞將基態(tài)三重態(tài)氧分子(3O2)活化為單線態(tài)氧(1O2)[5]。單線態(tài)氧 (1O2)的半衰期極短[6]，只能夠氧化其生成位置附近的生物大分子或細(xì)胞器，所以具有較明顯的定位作用。單線態(tài)氧能夠引起細(xì)胞凋亡而不會引起周圍組織的變態(tài)反應(yīng)。

光的波長也是影響光動力治療的重要因素。隨著波長的增加，光線對組織的穿透能力逐漸增強(qiáng)。其中，600～1 200 nm波長范圍通常被稱為人體組織光學(xué)窗口，這一波段的光線可以穿透組織[7]。在已有的報道中，激光和白熾燈光均被用于光動力治療且表現(xiàn)出了類似的療效[8]。而LED因其光譜寬度窄、光效高、壽命長等特點(diǎn)，已成為光動力治療中理想的替代光源[9]。

2 光敏劑

光敏劑的發(fā)展到至今，大致可以分為三代：

第一代光敏劑以血卟啉類衍生物(如Photofrin?)為代表[10-11]。Photofrin?是美國食品和醫(yī)藥管理局(FDA)最早批準(zhǔn)臨床應(yīng)用于多種腫瘤治療的PDT光敏劑[10]，已廣泛應(yīng)用于治療各種惡性腫瘤并取得了很大成功；國內(nèi)學(xué)者也對其進(jìn)行了大量深入的研究[12-13]。但是其缺點(diǎn)也很明顯：成分復(fù)雜，組織透過率低，代謝較慢，皮膚光敏反應(yīng)時間長。

第二代光敏劑克服了第一代光敏劑的缺點(diǎn)，吸收比第一代相對紅移，結(jié)構(gòu)主要以葉綠素衍生物，酞菁配合物、苯并卟啉[14]及氫化卟吩、竹紅菌素[15]等等；

第三代光敏劑是將第二代光敏劑與靶向化學(xué)物質(zhì)通過共價鍵連接，進(jìn)一步提高光敏劑對腫瘤組織的選擇性。

理想的光敏劑應(yīng)具有以下特點(diǎn)：

今年的雞蛋價格可以用揚(yáng)眉吐氣來形容。上半年，雞蛋價格經(jīng)歷了多輪上漲，蛋雞養(yǎng)殖十分見效益。這股熱度一直持續(xù)到年終，蛋價仍在高位震蕩，并沒有出現(xiàn)淡季下滑的情況。再加上近期出現(xiàn)的非洲豬瘟疫情，間接促進(jìn)了禽蛋類的走俏，雞蛋價格更是接連看漲。不過，這行情是短暫暴發(fā)，還是有持續(xù)動力？蛋雞養(yǎng)殖前景如何？

(1)成分單一，穩(wěn)定性高。成分單一有助于對光敏劑進(jìn)行質(zhì)量控制，減少雜質(zhì)可能引發(fā)的副作用。

(2)暗毒性小，光毒性強(qiáng)。避光下，理想的光敏劑本身及其代謝產(chǎn)物不具有毒性。光照下，光敏劑分子應(yīng)具有高的活性氧產(chǎn)率，氧化細(xì)胞內(nèi)大分子或細(xì)胞器，從而達(dá)到分子內(nèi)部殺死細(xì)胞的目的。

(3)選擇性好。理想的光敏劑對癌細(xì)胞應(yīng)具有選擇性，能夠在癌細(xì)胞中特異性聚集而不影響正常組織細(xì)胞。

(4)長波吸收。在紅光和近紅外區(qū)有較強(qiáng)吸收以匹配組織透過窗口。

(5)具有一定水溶性。水溶性有利于光敏劑在人體內(nèi)的擴(kuò)散和吸收。

本文結(jié)合本課題組近幾年的工作和國內(nèi)外學(xué)者在光動力治療光敏劑設(shè)計合成方面的研究進(jìn)展，尤其是靶向酞菁類光敏劑的的研究工作做一綜述。

3 酞菁類光敏劑

酞菁(Phthalocyanine，Pc)是一類卟啉的合成衍生物，屬于苯并氮雜卟啉的范疇(圖2)。由于其所具有的更擴(kuò)展的共軛π體系，使得其最大吸收相對于卟啉顯著紅移。通過在酞菁分子上引入相應(yīng)的取代基和中心金屬離子，酞菁的最大吸收可以紅移至700～800 nm，該波段人體的透過率高，從而具有優(yōu)于卟啉的光化學(xué)性質(zhì)。另外，酞菁的理化性質(zhì)穩(wěn)定，在紅光區(qū)吸收系數(shù)比卟啉高出1～2個數(shù)量級，因此在進(jìn)行光動力治療時，只需要1/5～1/10倍的卟啉劑量，卻能達(dá)到優(yōu)于卟啉的治療效果。另外，酞菁在體內(nèi)的動力學(xué)作用比卟啉快的多，經(jīng)注射后1～3 h內(nèi)在腫瘤組織中即可達(dá)到最大值，并在24 h內(nèi)從體內(nèi)清除干凈，因此皮膚的光敏反應(yīng)只是短暫的。通過極性基團(tuán)的引入，可以改變酞菁的高度憎水性并使其具有不同的水溶性，從而解決了溶解性問題。比酞菁多4個苯環(huán)的萘酞菁/萘菁，對更長的波有很強(qiáng)的吸收(750～900 nm)，利用這一優(yōu)點(diǎn)可以使PDT治療更深處的腫瘤[16]。當(dāng)今酞菁類光敏劑已經(jīng)成為癌癥治療中最具有應(yīng)用前景的第二代光敏藥物之一。而水溶性的酞菁衍生物更是其中的研究熱點(diǎn)[17-24]。陳耐生課題組在這一方面做了許多卓有成效的工作，其設(shè)計合成的光敏劑“福大賽因”[25]已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

為了增強(qiáng)光敏劑的腫瘤選擇性，科學(xué)家們進(jìn)行了大量的嘗試。這些嘗試主要有兩個方向，一方面是利用脂質(zhì)體[26]、聚合物膠束[27-28]或硅納米顆粒[29]等載體對光敏劑進(jìn)行封裝，通過提高藥物的滯留能力以增強(qiáng)其選擇性和循環(huán)時間；另一方面將光敏劑與腫瘤靶向載體，如表皮生長因子、腺病毒蛋白、單克隆抗體等通過共價鍵連接[30-32]。研究結(jié)果顯示，將光敏劑與靶向載體直接連接能夠顯著提高光敏劑對腫瘤的選擇性，近年來成為各國研究工作者的研究重點(diǎn)。本文將對后者近幾年的研究現(xiàn)狀做重點(diǎn)的評述。

3.1 單克隆抗體靶向因子

單克隆抗體是指由淋巴細(xì)胞雜交瘤產(chǎn)生的、只針對復(fù)合抗原分子上某一單個抗原決定簇的特異性抗體[33]。將與腫瘤抗原相關(guān)的單克隆抗體與光敏劑相連能夠提高光敏劑的選擇性[30，34]，但由于單克隆抗體體積較大，影響其組織滲透能力，降低了細(xì)胞攝入。同時，光敏劑的引入?yún)s一定程度上降低了單克隆抗體對抗原的特異性[35]。

3.2 短肽類靶向因子

作為蛋白質(zhì)的組成部分，具有適當(dāng)序列的多肽可以特異的與癌細(xì)胞或腫瘤血管表面的整合素(Integrin)結(jié)合[36]。

Ke等[37]將一種具有核定位序列(Nuclear Localization Signal，NLS) 的短肽(Gly-Gly-Pro-Lys-Lys-Lys-Arg-Lys-Val)通過三甘醇與不對稱酞菁鋅連接，合成結(jié)構(gòu)如圖3中所示的新型光敏劑。測試結(jié)果表明，這種新型光敏劑在DMF中表現(xiàn)出良好的溶解性，以非聚集態(tài)形式存在,最大吸收峰(λmax)位于691 nm,DMF 中單線態(tài)氧量子產(chǎn)率(ΦΔ)達(dá)到 0．84(以非取代酞菁鋅在DMF中單線態(tài)氧量子產(chǎn)率為標(biāo)準(zhǔn)，ΦΔ=0．56)。通過與非多肽結(jié)合酞菁對比，多肽的引入顯著提高了結(jié)腸癌細(xì)胞攝入和細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)率。在光照強(qiáng)度為48 J·cm-2，波長大于610 nm的光照條件下 IC50低至 0．21 μmol·L-1，而非多肽結(jié)合酞菁IC50=0．39 μmol·L-1。 在動物實(shí)驗(yàn)中，荷瘤小鼠在注射72 h后，腫瘤中的光敏劑濃度明顯高于其他器官。與預(yù)期不同的是，雖然光敏劑與核定位多肽相連，但是熒光照片顯示其主要在細(xì)胞膜中聚集。同時，類似現(xiàn)象也在其他的核定位結(jié)合卟啉類光敏劑中被發(fā)現(xiàn)[38-41]。這被認(rèn)為是結(jié)合體中的疏水大環(huán)影響了多肽的定位作用。

Master[42-43]等在酞菁的脂質(zhì)體包裹的納米藥物外圍連接上GE11多肽，通過GE11對EGFR生長因子的特殊選擇性實(shí)現(xiàn)了酞菁分子的定向給藥功能。細(xì)胞試驗(yàn)證明，該類靶向藥物可以對EGRF過度表達(dá)的A431扁平上皮細(xì)胞癌有高度的選擇性。當(dāng)納米藥物的荷載率 (酞菁/脂質(zhì)體)為50μg·mg-1時，被包裹的酞菁Pc4表現(xiàn)出最高的單線態(tài)氧產(chǎn)率。并且當(dāng)用藥量以Pc4計為400 nmol·L-1，用200 mJ·cm-2強(qiáng)度的光照射400 s的情況下，A431的細(xì)胞的殺死率可以達(dá)到100%。

最近Guerin[44]和Vicent[45]課題組在酞菁多肽類靶向光敏劑的研究中也成功地將酞菁與多肽靶向分子相連接，并對其進(jìn)行了細(xì)胞生物測試驗(yàn)證了其對不同癌癥細(xì)胞的選擇作用和PDT光毒性。

3.3 多胺類靶向因子

多胺是一類含有多個氨基的鏈狀化合物，是一種非常重要的生物活性分子。它在自然界中天然存在，在細(xì)胞增殖和分化中起著重要作用[46-47]。癌細(xì)胞等快速增殖細(xì)胞需要大量多胺來維持其快速分裂。細(xì)胞自身合成的多胺遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足癌細(xì)胞需要，因此大量的多胺通過活性特異多胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由外源引入。因此，多胺是一類重要的癌細(xì)胞靶向載體，已有大量的與多胺結(jié)合的細(xì)胞毒性藥物報道[48-56]。

Jiang等合成了一系列硅酞菁的軸向多胺和芳基羥胺衍生物(圖4)[57-58]。由于胺基具有還原淬滅作用，而胺基質(zhì)子化可以有效降低這種淬滅作用。測試結(jié)果證明這些硅酞菁的多胺衍生物的熒光強(qiáng)度和單線態(tài)氧產(chǎn)率與pH值顯著相關(guān)：在DMF中，胺基不發(fā)生質(zhì)子化，熒光量子產(chǎn)率和單線態(tài)氧量子產(chǎn)率在10-2數(shù)量級 (與非取代酞菁鋅相比)；加入0．6 mmol·L-1HCl后，胺基發(fā)生質(zhì)子化，淬滅作用熒光量子產(chǎn)率和單線態(tài)氧量子產(chǎn)率均有5～10倍的增強(qiáng)。眾所周知，正常組織細(xì)胞內(nèi)pH值約為7．4，而癌細(xì)胞內(nèi)pH值約為6。對比兩種pH值下的活性氧產(chǎn)率，pH值的降低使得活性氧產(chǎn)率有著1．5倍至9．5倍的提高。因此這類光敏劑在癌細(xì)胞中的作用效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于正常細(xì)胞。而實(shí)驗(yàn)證明多胺的引入顯著降低了酞菁在水中的聚集。在光照能量48 J·cm-2，波長大于610 nm的光照條件下IC50低至0．03μmol·L-1。熒光顯微鏡結(jié)果顯示，與多胺連接的光敏劑能夠與細(xì)胞溶酶體特異性結(jié)合，且在pH～6時熒光強(qiáng)度遠(yuǎn)高于pH～7和8時的熒光強(qiáng)度。此外流式細(xì)胞儀監(jiān)測分析結(jié)果顯示，光敏劑對細(xì)胞的殺傷作用主要是誘發(fā)細(xì)胞凋亡過程。

3.4 糖類靶向因子

糖類的分解是細(xì)胞獲取能量的主要來源[59]。癌細(xì)胞需要獲取大量的葡萄糖以維持其快速增殖。因此，將糖類與光敏劑結(jié)合能夠增加癌細(xì)胞對光敏劑的吸收。

Zorlu[60]等合成出了不對稱的糖基取代酞菁光敏劑，該類光敏劑在同一分子上接入兩種糖基分子，從而增加了其水溶性和作為靶向光敏劑的選擇性(圖5)。Liu等合成了一系列通過四甘醇連接的葡萄糖取代酞菁鋅，并研究了其性質(zhì)[61]。測試結(jié)果顯示，取代基的數(shù)量和位置均對其細(xì)胞毒性產(chǎn)生影響，具體活性順序?yàn)槎寥〈径氯〈締桅寥〈舅摩氯〈?。其中，二α取代產(chǎn)物在光照強(qiáng)度為48 J·cm-2，波長大于610 nm的光照條件下對HT29細(xì)胞的 IC50低至 0．03 μmol·L-1。

環(huán)糊精是一類在自然界中存在的環(huán)狀低聚糖，它具有良好的親水性和生物相容性，其中心的錐狀空腔可以捕獲疏水物質(zhì)，增強(qiáng)其水溶性[62-64]；環(huán)糊精與細(xì)胞表面分子的相互作用可以提高光敏劑與細(xì)胞和組織表面的結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞對光敏劑的吸收。此前，研究主要集中在光敏劑與環(huán)糊精之間形成的復(fù)合物[65-67]。在大多數(shù)情況下，這種復(fù)合物能夠減弱光敏劑在水溶液中聚集的趨勢，增強(qiáng)光敏劑的活性。

Kralova等合成了卟啉的單、雙環(huán)糊精衍生物并進(jìn)行了細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，雙環(huán)糊精衍生物能夠快速、特異的在癌癥組織內(nèi)聚集，并具有更高的抗癌活性和更快的代謝速度[68]。Lau等合成了一系列對稱/不對稱環(huán)糊精取代硅酞菁(圖6)[69-70]。由于環(huán)糊精對稱取代硅酞菁的軸向兩側(cè)均有大型水溶基團(tuán)，因此其具有非常好的溶解性，以水為溶劑測試得到紫外可見光譜圖呈現(xiàn)出酞菁單體的特征曲線，即在水中以單體形式存在。而且非對稱取代硅酞菁也表現(xiàn)出了類似的性質(zhì)。測試結(jié)果顯示，延長連接的碳鏈有助于提高熒光量子產(chǎn)率和單線態(tài)氧量子產(chǎn)率。在光照強(qiáng)度為48 J·cm-2，波長大于610 nm的光照條件，環(huán)糊精對稱取代硅酞菁對HT29 細(xì)胞的 IC50值最低可 達(dá) 0．04 μmol·L-1，對HepG2最低可達(dá) 0.05μmol·L-1；非對稱取代硅酞菁中，當(dāng)另一種配體為單糖分子時，其對HT29和HepG2細(xì)胞的 IC50分別達(dá)到 21 nmol·L-1和 26 nmol·L-1。熒光顯微鏡結(jié)果顯示，兩類硅酞菁均能夠與溶酶體特異性結(jié)合；流式細(xì)胞測試結(jié)果顯示，兩類硅酞菁均通過引發(fā)細(xì)胞凋亡程序殺死細(xì)胞。

3.5 染料靶向因子

羅丹明B是一種眾所周知的線粒體靶向介質(zhì)[71]。它能夠在活細(xì)胞的線粒體中聚集，并曾在生物測試中用作測量和監(jiān)測線粒體膜電勢的探針[72-74]。而線粒體損傷是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的重要因素。Zhao等將羅丹明B作為硅酞菁的靶向配體，合成了圖7中所示的對稱及非對稱羅丹明B取代硅酞菁[75]。熒光顯微鏡結(jié)果表明這種光敏劑能夠在線粒體中特異聚集。將HK-1細(xì)胞在樣品濃度為0.1μmol·L-1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)6 h，在光照強(qiáng)度為4 J·cm-2情況下，兩種硅酞菁均能殺死90%以上的細(xì)胞，而對稱取代硅酞菁的細(xì)胞毒性略優(yōu)于非對稱取代硅酞菁。兩種連接了羅丹明B的硅酞菁表現(xiàn)出了雙光子吸收的特性。當(dāng)使用波長為850 nm連續(xù)激光照射含有對稱硅酞菁的細(xì)胞30 min后，細(xì)胞均呈現(xiàn)出細(xì)胞死亡的早期標(biāo)志：聚集。這表明軸向連接羅丹明B的硅酞菁是一種非常有潛力的光敏劑。

3.6 與化療藥物連接

除了靶向介質(zhì)，人們還研究了光敏劑與化療藥物結(jié)合之后的性質(zhì)。郭子健教授課題組[76]將硅酞菁與鉑類化療藥物通過軸向聯(lián)接，合成出集化療和光動力治療于一體的雙功能光敏劑。該共價配體中酞菁和化療藥物各自保持了本身的特性，表現(xiàn)出了優(yōu)異的光毒性和作為DNA靶向化療藥物的雙功效性能(圖8)。Lau等將酞菁鋅與奧沙利鉑通過三甘醇連接在一起，合成出了可用于光動力治療和化療的新型光敏劑[77]。與酞菁鋅衍生物和奧沙利鉑共同使用相比，該光敏劑的光毒性有了顯著提高，IC50從0.42 μmol·L-1降低至 0.11 μmol·L-1，但其避光毒性也有了一定程度的增加。而與不含奧沙利鉑的酞菁鋅衍生物相比，其細(xì)胞攝取量明顯增大。熒光顯微鏡結(jié)果表明，這種復(fù)合光敏劑能夠與溶酶體特異性結(jié)合。除此之外，人們還進(jìn)行了許多其他嘗試。研究發(fā)現(xiàn)，將光敏劑與白蛋白或低密度脂蛋白結(jié)合僅能有限地提高光敏劑的選擇性。

4 研究展望

光動力治療歷經(jīng)20多年的發(fā)展，已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步。Photofrin?等藥物的臨床應(yīng)用，也證明了這是一種非常有潛力的治療癌癥的手段。近年來，國內(nèi)外學(xué)者致力于靶向光動力治療光敏劑，特別是靶向酞菁類光敏劑的合成、結(jié)構(gòu)表征及其光動力性質(zhì)的測試，并取得了許多進(jìn)展，這為之后的臨床試驗(yàn)提供了更多的選擇，也為光動力治療的發(fā)展注入了新的活力。

同時，我們也應(yīng)該注意到，還有許多方面有待進(jìn)一步研究：如靶向基團(tuán)的種類和大小是通過何種方式影響細(xì)胞對光敏劑的吸收；靶向基團(tuán)對于光敏劑在細(xì)胞內(nèi)定位的影響，這是決定光敏劑能否起到更好的殺死癌細(xì)胞的作用；靶向基團(tuán)是否會對光敏劑的活性產(chǎn)生負(fù)面影響；如何進(jìn)一步提高光敏劑對癌細(xì)胞的選擇性；如何提高光敏劑的產(chǎn)率等等。而這些新型光敏劑也有待進(jìn)一步的動物以及臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證它們的可行性。更多的具有靶向作用的光敏劑也有待被合成和改進(jìn)。相信隨著研究的更加深入，光動力治療必將具有更優(yōu)異的療效和更廣泛的應(yīng)用前景。

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