程紅球， 黃彩華， 劉衛(wèi)東， 姚展成， 于桂琴

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院感染科，廣東汕頭515041)

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是一種兒童常見的傳染病，由柯薩奇病毒A16型等多種腸道病毒感染引發(fā)，也可由A5、A10及腸道病毒71型引起。本病多發(fā)生于5歲以下兒童，可引起發(fā)熱和手心、足底、口腔等部位皮疹、潰瘍。近幾年由腸道病毒71型在亞太地區(qū)引起廣泛流行，病情較重，死亡率高［1］，目前尚缺乏特效的抗病毒藥物治療。全身炎癥反應(yīng)綜合征是手足口病重要的發(fā)病機(jī)制，此為應(yīng)用免疫療法治療手足口病提供了理論依據(jù)［2］。我們采用靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)聯(lián)合抗病毒等綜合治療，取得較好的效果。

材料和方法

1 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)

納入符合中華人民共和國衛(wèi)生部《手足口病診療指南(2010版)》的早期重癥病例。入選標(biāo)準(zhǔn)有以下2項(xiàng)或以上者:(1)符合小兒手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］;(2)年齡在5歲以下，近3 d內(nèi)持續(xù)高熱不退;(3)精神差、嘔吐、易驚、肢體抖動、無力;(4)呼吸、心率增快;(5)出冷汗、末梢循環(huán)不良;(6)高血壓;(7)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高;(8)高血糖。

2 研究對象

64例手足口病患兒均為我院2010年4月～2010年10月住院患兒，男性31例，女性33例，年齡為8個(gè)月～7歲，年齡＜1歲8例，1～3歲39例，3～5歲12例，5～7歲5例。采用隨機(jī)法分為2組:IVIG+病毒唑治療組32例，其中男性16例，女性16例，平均年齡3.3歲;病毒唑治療組32例，其中男性16例，女性16例，平均年齡3.4歲。臨床表現(xiàn)為:急性發(fā)熱，流涎，口痛或拒食，口腔內(nèi)散在小皰疹或潰瘍，位于舌、頰黏膜、腭、牙齦等處，手足、臀部皮膚見小皰疹數(shù)個(gè)，舌質(zhì)紅，苔白或白厚或黃厚，脈浮或數(shù)。2組在年齡、性別、病程、病情分布等方面無顯著差異，具有可比性。正常兒童對照組組32例，均為小兒體檢中心經(jīng)健康體檢合格的正常人，無心、肝、肺、腎等重要臟器疾患，肝腎功能檢驗(yàn)正常。

3 治療方法及實(shí)驗(yàn)室檢查

各組病例均給予常規(guī)護(hù)理退熱等處理，營養(yǎng)及支持治療，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，少數(shù)病例疑有合并細(xì)菌感染者給予抗生素適當(dāng)抗炎治療，出現(xiàn)并發(fā)癥者按相應(yīng)治療原則對癥處理，分別觀察治療效果。病毒唑治療組采用病毒唑10～15 mg·kg－1·d－1加入5%葡萄糖靜脈滴注，IVIG+病毒唑組在病毒唑治療組的基礎(chǔ)上加用IVIG 500 mg·kg－1·d－1，連續(xù)應(yīng)用3 d;所有病例在入院時(shí)和治療3 d后采靜脈血2 mL送檢，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)法。試劑盒由深圳晶美生物工程公司提供，操作按說明書。治愈的標(biāo)準(zhǔn):48 h內(nèi)體溫正常，全身癥狀及體征消失，皮疹消退。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 治療前各組TNF-α、CRP和IL-6水平

兩治療組早期重癥手足口病患兒治療前體內(nèi)TNF-α、CRP和IL-6水平明顯高于正常兒童，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.01)，兩治療組之間無顯著差異(均 P ＞0.05)，見表1。

表1 治療前各組血清TNF-α、CRP和IL-6水平Table 1.The levels of TNF-α，CRP and IL-6 in serum of different groups before treatment(mean±SD.n=32)

2 治療后IVIG+病毒唑組與病毒唑治療組患兒體內(nèi) TNF-α、CRP 和IL-6水平

治療3 d后，IVIG+病毒唑治療組患兒體內(nèi)TNF-α、CRP和IL-6水平明顯低于病毒唑治療組，經(jīng)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01或P＜0.05)，見表2。

表2 治療后IVIG+病毒唑治療組與病毒唑治療組患兒血清 TNF-α、CRP 和 IL-6水平Table 2.The levels of TNF-α，CRP and IL-6 in serum of IVIG plus ribavirin-treated patients and ribavirin-treated patients after treatment(mean±SD.n=32)

討 論

手足口病多系腸道病毒感染引發(fā)。腸道病毒屬于RNA病毒。今年在我國流行的主要為腸道病毒71型，主要通過密切接觸或空氣飛沫傳播。本類病毒呈散發(fā)或引起局部流行或大流行，今年在我國安徽阜陽首先引起爆發(fā)，其后在南部等省也引起局部流行。臺灣1998～2000年2次爆發(fā)HFMD流行，發(fā)病人數(shù)為100 000例，死亡78例［3］。手足口病重癥死亡的主要原因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損傷引發(fā)的呼吸循環(huán)衰竭，應(yīng)用大劑量激素及IVIG進(jìn)行沖擊治療，配合積極的降顱內(nèi)壓及脫水治療，可有效控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的形成及損傷［4］。IVIG是從大量健康供體混合血漿中提取出的，IgG占95.0% ～99.5%，靜脈注射后，能迅速提高患兒IgG水平，主要通過細(xì)胞免疫和體液免疫發(fā)揮抗感染作用:(1)含有多種抗病毒和抗細(xì)菌的特異性抗體，可以結(jié)合及中和病毒和細(xì)菌及其毒素;(2)IgG的分子結(jié)構(gòu)有Fab段可與病毒和細(xì)菌結(jié)合，其Fc段可與巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等吞噬細(xì)胞表面Fc受體結(jié)合，發(fā)揮巨噬細(xì)胞的吞噬作用和細(xì)胞毒功能，溶解和清除病原微生物;(3)IgG可抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子水平，顯著降低TNF-α和 IL-1等［5-6］。故IVIG能增強(qiáng)身體抵抗病毒的能力，使手足口病病程縮短，減少并發(fā)癥發(fā)生，促進(jìn)康復(fù)。

根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，加用IVIG治療兒童手足口病，可明顯縮短病程，減輕全身多器官功能障礙的發(fā)生率。本研究結(jié)果表明，手足口病組患兒比正常兒童組體內(nèi)TNF-α、CRP和IL-6水平明顯升高，表明病毒可能在機(jī)體內(nèi)引起嚴(yán)重的應(yīng)激和全身炎癥反應(yīng)。這些細(xì)胞因子活化后激活其它效應(yīng)細(xì)胞，促進(jìn)其它炎癥因子釋放，通過連鎖反應(yīng)及放大效應(yīng)即瀑布級聯(lián)效應(yīng)引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，臨床表現(xiàn)為多臟器功能障礙綜合征［7］。治療后IVIG+病毒唑組比病毒唑組兒童體內(nèi)TNF-α、CRP和IL-6水平下降明顯，表明丙種球蛋白可抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子水平，顯著降低 TNF-α、CRP和IL-6等，也可能是丙種球蛋白治療手足口病的機(jī)制之一。

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