胡鋼英，江 洪，耿 晶

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）所致的心、腦血管疾病是嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病之一。以低密度脂蛋白升高為特征的高脂血癥則是誘發(fā)冠心病的主要危險(xiǎn)因子之一。因此降脂治療日益受到重視，大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)，他汀類藥物可以明顯降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。瑞舒伐他汀鈣是全新合成的一種他汀類藥物，可使血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平降低65%，高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）水平提高14%，是目前他汀類藥物中療效較好的。阿托伐他汀的降脂療效在眾多國(guó)際大型臨床研究中已得到證實(shí)。本研究以阿托伐他汀作對(duì)照，比較瑞舒伐他汀用于治療高脂血癥的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 隨機(jī)選取2009年3月—2010年12月武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科門診和住院治療的高脂血癥患者49例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡18歲～75歲；入選前空腹血脂LDL－C≥3.64mmol／L，總膽固醇（TC）≥5.72mmol／L；受試者自愿參加，書面知情同意，能與試驗(yàn)醫(yī)生配合者。然后進(jìn)入為期4周的飲食控制期，期間停用所有降脂和影響血脂的藥物，并服用兩種研究用藥的同型安慰劑，再次測(cè)定空腹血脂仍符合上述標(biāo)準(zhǔn)者隨機(jī)進(jìn)入雙盲藥物分組治療期，分別接受瑞舒伐他汀5 mg／d、10mg／d或阿托伐他汀10mg／d，療程為8周。該階段所有患者均按照中國(guó)血脂異常防治指南膳食治療要求進(jìn)行飲食。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 飲食控制期服用過(guò)降脂或?qū)ρ杏绊懙乃幬铮惑w重指數(shù)（BMI）＜19kg／m2；3個(gè)月新發(fā)生過(guò)急性冠脈綜合征或腦卒中者；血壓控制不良（收縮壓≥180mmHg和或舒張壓≥110mmHg）和影響血流動(dòng)力學(xué)的心律失常；心功能不全Ⅲ級(jí)以上（NYHA）、肝功能不全［天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和／或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）超過(guò)正常上限的2倍］、腎功能不全者［血肌酐（Cr）超過(guò)正常值的上限］；繼發(fā)性或家族性高膽固醇血癥患者；具有肌肉疾病者或肌酸激酶高于正常上限的2倍者；甲狀腺功能低下者；1型胰島素依賴性糖尿病或病情不穩(wěn)定的2型糖尿病患者（有低血糖發(fā)作或空腹血糖≥10mmol／L）；合用華法林、環(huán)孢素、維拉帕米和胺碘酮等藥物者；妊娠期、準(zhǔn)備妊娠、3個(gè)月內(nèi)有雌激素使用史或哺乳期婦女；有精神病病史者；對(duì)本類藥物及輔料過(guò)敏者或過(guò)敏體質(zhì)者；三酰甘油（TG）＞4.52 mmol／L者；低蛋白血癥者；嚴(yán)重?zé)熅剖群谜摺?/p>

1.2 分組及用藥方法 本研究采用隨機(jī)雙盲陽(yáng)性藥物平行對(duì)照方法，根據(jù)4周篩選期后，共49例患者符合標(biāo)準(zhǔn)。將其隨機(jī)分為3組，瑞舒伐他汀鈣低劑量組（A1組）18例，瑞舒伐他汀鈣高劑量組（A2組）16例，阿托伐他汀鈣組（B組）15例。A1組服用瑞舒伐他汀鈣（南京星銀藥業(yè)有限公司，批號(hào)：081101）5mg／d；A2組服用瑞舒伐他汀鈣（南京星銀藥業(yè)有限公司，批號(hào)：081104）10 mg／d；B組服用阿托伐他汀鈣（輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：85837019）10mg／d，服藥時(shí)間為8周。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前、治療4周和8周末分別采血1次，檢測(cè)計(jì)算血清血脂改變情況，同時(shí)記錄血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、血生化［ALT、AST、BUN、Cr、尿酸、空腹血糖（FBS）、肌酸激酶（CK）］檢測(cè)結(jié)果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，采用t檢驗(yàn)，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 治療前，3組年齡、性別、體重、心率、血壓、血脂等指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較例（%）

2.2 血脂改變的組內(nèi)比較 與治療前比較，3組治療4周和8周末血脂水平均有所下降，但3組中LDL－C與TC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TG與HDL－C差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；3組治療4周與8周末相比，血脂水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 3組治療前后血脂指標(biāo)比較（±s） mmol／L

表2 3組治療前后血脂指標(biāo)比較（±s） mmol／L

組別 n TC TG HDL－C LDL－C A1組 治療前 18 6.52±0.62 2.19±0.88 1.27±0.31 4.08±0.39治療后4周 18 4.71±2.161） 2.78±0.89 1.53±1.34 7.43±6.691）治療后8周 18 4.74±0.961） 1.65±0.95 1.38±0.30 2.68±0.691）A2組 治療前 16 6.75±0.80 2.10±0.85 1.34±0.32 4.25±0.48治療后4周 16 4.62±0.621） 2.37±2.44 1.32±0.32 2.69±0.601）治療后8周 16 4.68±1.181） 1.87±0.76 1.34±0.31 2.89±1.031）B組 治療前 15 2.27±0.84 2.27±0.84 1.30±0.30 4.32±1.09治療后4周 15 5.18±1.411） 1.78±0.97 1.28±0.26 3.80±1.151）治療后8周 15 5.38±1.261） 1.94±1.06 1.22±0.36 3.79±1.291）2）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與A1組、A2組同時(shí)間比較，2）P＜0.05

2.3 血脂水平的達(dá)標(biāo)率 LDL－C達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：①合并冠心病加糖尿病，LDL－C降低至2.08mmol／L為達(dá)標(biāo)；②合并冠心病或糖尿病，LDL－C降低至2.60mmol／L為達(dá)標(biāo)；③其他情況，LDL－C降低至3.38mmol／L為達(dá)標(biāo)。A1組中有15例達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率為83.3%；A2組中有12例達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率為75.0%；B組中有6例達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率為40%。3組達(dá)標(biāo)率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.024）。

2.4 安全性比較 研究期間在全部49例患者中，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的安全性均良好，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。所有受試者治療前、治療4周和8周末的血常規(guī)、肝腎功能、肌酸激酶、血糖的變化水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究將受試者的肝臟轉(zhuǎn)氨酶（AST或ALT）超過(guò)正常上限3倍或肌酸激酶超過(guò)正常上限5倍認(rèn)為是有臨床意義的異常。試驗(yàn)中全部受試者并未出現(xiàn)具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變。3組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

冠心病及其他危癥患者在未來(lái)的10年內(nèi)均具有極高的發(fā)生缺血性心血管病事件的綜合危險(xiǎn)，需要積極降脂治療，臨床指南強(qiáng)調(diào)將降低LDL－C水平作為降脂治療的主要目標(biāo)。美國(guó)在2004年更新了其于2001年發(fā)布的美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三次指南（ATP），建議冠心病高危患者的LDL－C應(yīng)低于1.81mmol／L，而且為降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)藥物治療應(yīng)使LDL－C的下降幅度為30%～40%?！吨袊?guó)成人血脂異常防治指南》也明確指出，冠心病患者應(yīng)將LDL－C降至2.59mmol／L以下。目前研究表明，冠心病患者血脂達(dá)標(biāo)率較低，國(guó)外的LDL－C水平為38.4%達(dá)標(biāo)；在我國(guó)，伴有動(dòng)脈粥樣硬化疾病者，僅有16.6%的患者血脂控制達(dá)標(biāo)。這表明現(xiàn)有的調(diào)脂藥物不能滿足臨床的需要，需要更有效的藥物，使更多的患者血脂達(dá)標(biāo)。

臨床他汀類藥物是目前有效的調(diào)脂一線藥物。瑞舒伐他汀作為新型的他汀類能夠改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊、降低LDL－C、逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈病變的進(jìn)展［1］。瑞舒伐他汀是目前他汀類中降低LDL－C作用最為強(qiáng)效的藥物。它是一種新型的羥甲基戊二酰單酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑。主要通過(guò)抑制HMG－CoA還原酶的合成，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制體內(nèi)膽固醇的合成早期過(guò)程中限速酶的活性，促進(jìn)LDL－C和極低密度脂蛋白（VLDL－C）殘粒通過(guò)受體降解途徑代謝，降低血清LDL－C、TC含量，且使血清 HDL－C水平升高。藥物間相互作用機(jī)會(huì)少，藥物半衰期作用時(shí)間長(zhǎng)，且與其他他汀類藥物比較在肝內(nèi)抑制膽固醇合成選擇性更高。

目前的臨床研究已證明，血漿LDL－C的降低可以降低冠心病的發(fā)病率，LDL－C較基線水平下降1%冠心病的發(fā)病率也可降低1%。ASCOT－LLA研究表明，LDL－C下降水平不同，冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低幅度也有所差異，尤其是在高?；颊咧校偷腖DL－C帶來(lái)更大的獲益，多項(xiàng)長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類藥物的終點(diǎn)事件研究結(jié)果表明，降低LDL－C水平能夠提高心血管疾病患者的存活率，減少血管性事件的發(fā)生。2003年的STELLAR研究在對(duì)2 268例原發(fā)性高脂血癥患者為期6周的觀察中發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀能使患者下降46%～55%，與之相比，接受阿托伐他汀80mg治療的患者中僅有72%達(dá)到這一目標(biāo)。該研究還發(fā)現(xiàn)，無(wú)論患者的基礎(chǔ)血脂水平如何，瑞舒伐他汀治療可使82%～96%的患者LDL－C＜2.6mmol／L，即能在相同甚至更小的劑量下達(dá)到2003年歐洲和2004年NCEP ATPⅢ制定的標(biāo)準(zhǔn)。2004年與2006年，MERCURYⅠ＆Ⅱ［2］的研究，分別對(duì)3 140名和1 993名具有心血管疾病高危因素的高脂血癥患者進(jìn)行為期16周的研究中發(fā)現(xiàn)，服用低劑量瑞舒伐他汀的患者的LDL－C、TC和載脂蛋白（Apo B）均降低且較使用阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀患者的效果更顯著，達(dá)到2004年NCEP AIPⅢ制定的標(biāo)準(zhǔn)。又有研究證實(shí)，在服用其他他汀類藥物后改服用瑞舒伐他汀或辛伐他汀、瑞舒伐他汀降低LDL－C水平的作用更為顯著（P＜0.001）［3］。

在本研究中經(jīng)過(guò)4周和8周的治療，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均能降低LDL－C與TC。但8周末，阿托伐他汀組LDL－C的降低值小于瑞舒伐他汀組，且瑞舒伐他汀5mg／d組和10mg／d組降低值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血脂達(dá)標(biāo)率中，阿托伐他汀組低于瑞舒伐他汀組。因而瑞舒伐他汀降脂療效較強(qiáng)。

瑞舒伐他汀的非降脂作用受到越來(lái)越多的關(guān)注，它包括抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用，Resch等在一項(xiàng)旨在研究瑞舒伐他汀抗氧化及對(duì)氧化低密度脂蛋白（ox－LDL－C）自身抗體調(diào)節(jié)的研究中發(fā)現(xiàn)，在治療24周后，血漿內(nèi)源性的過(guò)氧化物濃度及過(guò)氧化物酶活性明顯下降，血漿中 LDL－C－gM、銅－ox－LDL－C、IgG、ox－LDL－C復(fù)合物濃度顯著下降，上述改變與治療劑量及降脂作用不相關(guān)。治療前后內(nèi)源性的過(guò)氧化物濃度與炎性標(biāo)記物正相關(guān)，與HDL－C負(fù)相關(guān)［3］。該研究證實(shí)瑞舒伐他汀有抗氧化應(yīng)激及免疫調(diào)節(jié)作用。

瑞舒伐他汀除了有強(qiáng)效的調(diào)脂作用外，還可以逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊。2006年的ASTEROID研究首次證實(shí)瑞舒伐他汀治療能使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)。該研究發(fā)現(xiàn)所有接受瑞舒伐他汀治療亞組的中動(dòng)脈粥樣斑塊均發(fā)生了消退。2 0 0 7年的METEOR［4］研究結(jié)果顯示，F(xiàn)raminghan風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分＜10%且存在亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的中年人，在接受了為期2年的瑞舒伐他汀治療后，最大頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展速率明顯減小。

臨床研究［5］已經(jīng)證實(shí)瑞舒伐他汀具有良好的安全性和耐受性，因不良事件而停藥的比例很?。ㄈ鹗娣ニ?.2%，阿托伐他汀3.2%，辛伐他汀2.5%，普伐他汀2.5%），不良事件通常是輕微或短暫的，瑞舒伐他汀致橫紋肌溶解非常罕見，與其他他汀類藥物一致，長(zhǎng)期治療使腎功能得以維持并輕度改善。此外，在上市后進(jìn)行的前瞻性藥物流行病學(xué)對(duì)照研究中，包括5萬(wàn)余例瑞舒伐他汀使用者，比較了實(shí)際的臨床應(yīng)用中瑞舒伐他汀與其他他汀類安全性情況，結(jié)果表明，瑞舒伐他汀無(wú)論是在肌肉、肝臟和腎臟的耐受性和安全性上都與目前上市的其他他汀類藥物相似。本研究中也表明瑞舒伐他汀同阿托伐他汀一樣具有良好的安全性和耐受性，無(wú)不良事件發(fā)生。

目前強(qiáng)烈需要一種強(qiáng)效降脂藥物以提高降脂達(dá)標(biāo)率而降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)。瑞舒伐他汀應(yīng)在高脂血癥的治療中成為一種重要選擇，并為需要進(jìn)行降脂治療的患者諸如冠心病患者及其高危人群帶來(lái)更多的裨益。本研究表明，瑞舒伐他汀能夠改善高脂血癥患者的血脂水平，且有較滿意的達(dá)標(biāo)率及安全性。當(dāng)然，由于本研究進(jìn)行周期短，臨床效果和長(zhǎng)期用藥的安全性均需要進(jìn)一步探討。

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