趙 倩 李 娟 王榮福*

“分子影像學(xué)(Molecular Imaging)”最早是由哈佛大學(xué)Weissleder等[1]于1999年提出的。分子影像學(xué)區(qū)別于經(jīng)典影像學(xué)(X射線、CT、MR、UB等)的特征在于能夠反映活體內(nèi)分子水平的生物學(xué)改變，并且能夠通過(guò)分析而獲取定量參數(shù)。分子影像學(xué)是分子生物學(xué)技術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物，最常用的是核醫(yī)學(xué)示蹤成像技術(shù)，尤其是PET[2]。目前常用的單一分子影像技術(shù)的比較信息見(jiàn)表1。

功能顯像主要依賴于諸如PET、SPECT或光學(xué)成像(OI)的新顯像方法，它通過(guò)示蹤被放射性或熒光物質(zhì)標(biāo)記的生物分子，大幅提高了顯像的靈敏度。由于單一影像技術(shù)的局限性，近年來(lái)多模態(tài)顯像技術(shù)逐漸成為研發(fā)的熱點(diǎn)，同時(shí)也帶動(dòng)了多模態(tài)分子探針的開(kāi)發(fā)，為研究體內(nèi)物質(zhì)特定的生物學(xué)行為提供了研究基礎(chǔ)。迄今為止，最為成功的多模態(tài)設(shè)備為20世紀(jì)90年代末發(fā)明的PET/CT[3]。PET/CT結(jié)合了PET與CT二者的優(yōu)勢(shì)，即整合了CT顯像提供的優(yōu)良的解剖學(xué)信息及PET提供的體內(nèi)代謝及分子水平的變化信息，成功實(shí)現(xiàn)了1+1遠(yuǎn)＞2的優(yōu)勢(shì)。其他的多模態(tài)設(shè)備(SPECT/MRI、DOT/MRI、FT/CT、MRI/FT)相繼研發(fā)并應(yīng)用于臨床前醫(yī)學(xué)、科學(xué)研究[4-7]。PET/MRI融合機(jī)型問(wèn)世于20世紀(jì)90年代末期，與PET/CT相比，PET/MRI提供了更好的軟組織對(duì)比及組織特征改變(如使用釓劑、特異性細(xì)胞標(biāo)志物等)，并且研究對(duì)象受到的輻射劑量明顯減少。除此之外，MRI還能提供一些功能顯像信息，如灌注顯像、BOLD效應(yīng)、彌散顯像及波譜分析。

表1 不同分子影像技術(shù)的基本信息及其優(yōu)劣勢(shì)對(duì)比表

過(guò)去的10余年中，分子影像設(shè)備飛速發(fā)展，除PET/MRI外，小動(dòng)物PET/CT、光學(xué)成像等新型技術(shù)、設(shè)備相繼出現(xiàn)，無(wú)論是單模態(tài)或多模態(tài)均為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了很好的平臺(tái)。

Cherry[8]綜述了基于解剖形態(tài)、功能代謝信息的PET、SPECT、MRI、CT光學(xué)顯像等設(shè)備的各類多模態(tài)顯像的特點(diǎn)；Pichler等[9]綜述了PET/MRI融合顯像；Wang等[10-11]綜述了PET/MRI的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展；本文綜述了PET/MRI與其他分子影像技術(shù)的異同及應(yīng)用進(jìn)展。

1 PET/MRI在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

PET/MRI的問(wèn)世即被世人賦予重望，而它在各分支學(xué)科中的應(yīng)用很大程度上促進(jìn)了醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展。鑒于MRI提供的清晰的解剖定位、優(yōu)良的軟組織對(duì)比及MR波譜等功能信息，PET/MRI的應(yīng)用熱點(diǎn)主要集中在腫瘤學(xué)、心臟病學(xué)及腦神經(jīng)科學(xué)中。

腫瘤瘤體形成前即有分子、細(xì)胞水平的功能改變，早期探查腫瘤生物學(xué)行為及其病理、生理學(xué)的改變有助于腫瘤的早期診斷，并關(guān)系著該類患者的生活質(zhì)量、生存時(shí)間。已有學(xué)者報(bào)道了應(yīng)用不同雙功能分子探針PET/MRI顯像，通過(guò)體內(nèi)、體外試驗(yàn)及臨床應(yīng)用，可反映正常細(xì)胞凋亡機(jī)制受損、腫瘤血管新生、細(xì)胞代謝改變、細(xì)胞增殖及細(xì)胞乏氧等[12-15]。

PET/MRI在心血管系統(tǒng)研究中的應(yīng)用已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)之一。心臟PET的靈敏度高、可提供定量參數(shù)，能夠反映活體內(nèi)微觀的分子事件[16]；而心臟MRI能夠清晰顯示心臟的解剖形態(tài)、心臟梗死灶范圍、心臟血流灌注、心肌勞損等信息。連續(xù)采集的PET和MRI數(shù)據(jù)能夠進(jìn)行準(zhǔn)確的位移校正(尤其是心臟顯像時(shí)易受到呼吸運(yùn)動(dòng)的影響)，同樣還可進(jìn)行胸部、腹部病變的準(zhǔn)確探測(cè)。目前，已用于心血管易損斑塊檢測(cè)、急性心梗后炎癥反應(yīng)、心臟功能方面的研究[17-20]。

PET/MRI自發(fā)明以來(lái)就被應(yīng)用于腦神經(jīng)科學(xué)的研究[21]，其優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在MRI提供的良好分辨率和組織對(duì)比度；并可結(jié)合MR波譜分析，有助于探測(cè)代謝功能改變。PET/MRI顯像已成功應(yīng)用于顱內(nèi)腫瘤顯像[13]、膠質(zhì)瘤的分期研究、癡呆的早期研究、輕度認(rèn)知障礙、退行性改變、腦功能核團(tuán)研究等[22-25]。此外，PET/MRI還被用于治療藥物納米載體的動(dòng)力參數(shù)及腫瘤靶向性效果、甲狀腺癌手術(shù)治療前及131I放療的術(shù)前評(píng)估等[26-27]。

2 光學(xué)成像技術(shù)

光學(xué)成像技術(shù)是指利用光發(fā)射的原理探測(cè)熒光或生物熒光染料[28]。熒光顯像是采用熒光報(bào)告基團(tuán)(綠色熒光蛋白GFP、紅色熒光蛋白R(shí)FP等)進(jìn)行標(biāo)記，通過(guò)外部激發(fā)光激發(fā)生物體內(nèi)熒光基團(tuán)到達(dá)高能量狀態(tài)，而后發(fā)出另一波長(zhǎng)較長(zhǎng)的光，這種光波可被電荷耦合(charge coupled device，CCD)相機(jī)記錄下來(lái)。生物發(fā)光顯像又稱冷光成像，是用熒光素酶基因標(biāo)記細(xì)胞或DNA，通過(guò)酶促反應(yīng)激發(fā)而產(chǎn)生的光，通常需要熒光標(biāo)簽酶(firefly luciferase)，這種酶能夠在氧氣和三磷酸腺苷(ATP)存在的情況下被氧化為D-熒光素(D-luciferin)，在波長(zhǎng)為575 nm處可探測(cè)到黃綠熒光。當(dāng)細(xì)胞與熒光標(biāo)簽酶在體內(nèi)標(biāo)記后，即可使用低電子噪聲的制冷型CCD相機(jī)記錄到這些光子[29-30]。

兩者相比而言，活體內(nèi)熒光顯像的信號(hào)雖強(qiáng)于生物發(fā)光顯像，但后者的信噪比卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前者(生物發(fā)光顯像基本無(wú)背景噪音的干擾)。兩種顯像光子散射較多，需要轉(zhuǎn)染的細(xì)胞數(shù)量增多，因此二者均不能在癌癥患者中廣泛應(yīng)用。

熒光成像通過(guò)標(biāo)記病毒、細(xì)菌等，可動(dòng)態(tài)檢測(cè)病毒、細(xì)菌在體內(nèi)的復(fù)制過(guò)程。已有學(xué)者發(fā)明相應(yīng)的熒光探針，用來(lái)檢測(cè)生物體內(nèi)腫瘤的微小轉(zhuǎn)移灶。光學(xué)成像還可用于候選藥物的高通量篩選、腫瘤乏氧及動(dòng)脈瘤檢測(cè)等[31-33]。

目前，已有光學(xué)成像與其他影像設(shè)備融合的多模態(tài)成像的實(shí)驗(yàn)探索，如SPECT-OI、MRI-OI探針顯像。雖然光學(xué)探針用于人體診療的安全性和有效性還有待于評(píng)價(jià)，但隨著研究的深入，光學(xué)成像技術(shù)將不僅局限于基礎(chǔ)科學(xué)研究，必將擴(kuò)展到臨床應(yīng)用[34-35]。

3 PET/CT

20世紀(jì)90年代，PET/CT融合機(jī)型的問(wèn)世取得了非常成功的效果，使得單一PET系統(tǒng)的裝機(jī)量急劇下滑。由于CT提供的較精確的解剖學(xué)信息，可彌補(bǔ)PET空間分辨率的不足。PET/CT的應(yīng)用范圍與PET相同，最為廣泛的用途仍是腫瘤學(xué)的診斷、鑒別診斷、預(yù)后評(píng)估及療效評(píng)價(jià)等方面。PET/MRI與PET/CT相比，前者由于MRI能夠提供更好的軟組織對(duì)比度、更低的放射線輻射劑量。此外，PET/MRI的優(yōu)勢(shì)還體現(xiàn)在進(jìn)行fMRI、MR波譜分析等，獲得更豐富的科研數(shù)據(jù)；PET/MRI輻射劑量較PET/CT小，但前者采集和后處理時(shí)間較長(zhǎng)[36-40]。

4 SPECT/CT

SPECT/CT被廣泛應(yīng)用于各研究院所和醫(yī)院，其優(yōu)勢(shì)在于多樣化選擇的放射性藥物，并且這些放射性藥物不需要依賴于加速器生產(chǎn)，因此成本更低廉、獲得更方便。此外，SPECT分子探針研制較其他分子影像設(shè)備更成熟，是用于臨床最為普遍的分子影像設(shè)備。隨著新型單光子核素的引入，將會(huì)拓展SPECT/CT的應(yīng)用范疇，獲得更好的圖像質(zhì)量。

5 SPECT/MRI

SPECT/MRI也是雙模態(tài)顯像設(shè)備，尤其是在無(wú)創(chuàng)性定量分析和評(píng)價(jià)受體功能評(píng)價(jià)方面[41]。目前，已經(jīng)有適用于小動(dòng)物的SPECT/MR商業(yè)化設(shè)備生產(chǎn)[42-43]。隨著設(shè)備性能的進(jìn)一步探索及優(yōu)化、分子影像需求進(jìn)一步發(fā)展，將會(huì)推動(dòng)應(yīng)用于臨床的SPECT/MRI機(jī)型的批量化生產(chǎn)。Madru等[44]報(bào)道了用99Tcm標(biāo)記SPIO納米顆粒行SPECT/MRI前哨淋巴結(jié)顯像。目前PET/MRI與SPECT/MRI已成為多模態(tài)分子影像設(shè)備研發(fā)領(lǐng)域的藍(lán)本，已有CT/MRI、PET/OI設(shè)備的相關(guān)報(bào)道[8]。

6 超聲分子影像

經(jīng)典影像學(xué)之一的超聲顯像在分子生物學(xué)及其技術(shù)發(fā)展的推動(dòng)下，推出具有靶向特殊組織的顯像模式。超聲在分子影像技術(shù)中的應(yīng)用是基于微泡造影劑通過(guò)血管進(jìn)入靶組織，再通過(guò)超聲探頭探測(cè)分布于靶組織的微泡，從而反映靶組織的細(xì)胞或亞細(xì)胞組織的微觀改變。目前已應(yīng)用于炎性細(xì)胞、血栓形成、腫瘤新生血管顯像等方面[45]。除單模態(tài)超聲顯像外，將納米微粒與SPIO結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)超聲-MRI聯(lián)合顯像，用于探測(cè)腫瘤及淋巴結(jié)。

超聲微泡造影成像有應(yīng)用的局限性：靶向微泡造影劑制備繁瑣、受體識(shí)別能力差以及安全性差等，需要采用低頻高機(jī)械指數(shù)的尖端超聲顯像模式。隨著分子生物學(xué)及其技術(shù)的發(fā)展，超聲分子影像學(xué)能夠在臨床前、臨床研究中立有一席之地。

7 結(jié)語(yǔ)

分子影像學(xué)是交叉領(lǐng)域，為臨床提供無(wú)創(chuàng)性、活體內(nèi)從解剖學(xué)到功能診斷的信息。PET/MRI是一種有巨大潛力的整合型分子影像設(shè)備，鑒于MRI相關(guān)功能顯像，其優(yōu)勢(shì)主要集中在腫瘤學(xué)、心臟病學(xué)、神經(jīng)科學(xué)中的研究。通過(guò)PET/MRI提供的臨床應(yīng)用前期研究，能夠解開(kāi)更多的“未解之謎”。分子醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的發(fā)展勢(shì)必推動(dòng)整個(gè)醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，PET/MRI將逐漸成為臨床，尤其是臨床前研究的中流砥柱。

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