張迎春 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310003

鄭智茵 浙江省中醫(yī)院血液科

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syn?drome，MDS）是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其主要特點(diǎn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。目前MDS尚無滿意治療方法，中低危型以支持治療、促造血、誘導(dǎo)分化及生物制劑為主，而高危型以化療和造血干細(xì)胞移植為主［1］。阿米福汀是目前國際上認(rèn)可的一種廣譜細(xì)胞保護(hù)劑，能保護(hù)多種正常組織免受化療的損傷，但對(duì)腫瘤組織不產(chǎn)生保護(hù)作用[2]。筆者應(yīng)用阿米福汀治療低中危骨髓增生異常綜合征36例，并與常規(guī)治療30例進(jìn)行對(duì)照，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

低中危骨髓增生異常綜合征患者66例，均為浙江省中醫(yī)院血液科2009年9月─2012年4月期間住院患者。隨機(jī)分為治療組36例，男21例，女15例，平均年齡54歲；IPSS分型低危7例，中危Ⅰ24例，中危Ⅱ5例；對(duì)照組30例，男19例，女11例，平均年齡51歲；IPSS分型低危5例，中危Ⅰ21例，中危Ⅱ4例。兩組年齡、性別、IPSS分型等臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有病例經(jīng)骨髓穿刺涂片、染色體及骨髓病理證實(shí)，符合張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]?；颊哳A(yù)后評(píng)估采用1997年國際骨髓增生異常綜合征危險(xiǎn)分析研討會(huì)提出的MDS預(yù)后積分系統(tǒng)（international prognostic scror?ing system，IPSS）[4]。

2 治療方法

對(duì)照組選擇雄激素、反應(yīng)停、環(huán)孢素或亞砷酸的其中1種或2種以上聯(lián)合治療。治療組除采用上述1種或2種以上聯(lián)合用藥外，加用阿米福汀治療。阿米福汀 500mg加入生理鹽水100mL中靜脈滴注，15min內(nèi)滴完。每周連用5天，停用2天，連續(xù)4周。且每次加用阿米福汀前30min使用5－HT受體拮抗劑及地塞米松5mg防止嘔吐反應(yīng)。兩組均以28天為1個(gè)療程，2個(gè)療程結(jié)束后觀察療效。

觀察指標(biāo)：治療前后進(jìn)行血常規(guī)、骨髓象、染色體、FISH熒光探針檢測(cè)等，分析其治療前后變化情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)和確切概率法。

3 結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)最新MDS國際工作組療效標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)：完全緩解：骨髓三系增生正常，原始細(xì)胞≤5，所有細(xì)胞系成熟正常。外周血：血紅蛋白≥100g/L（不輸血，不用Epo），中性粒細(xì)胞≥1.0×109/L（不用髓系集落刺激因子），血小板≥100×109/L（不用Tpo），無原始細(xì)胞，無病態(tài)造血。以上數(shù)值至少保持4周。部分緩解：貧血及出血癥狀消失，三系血細(xì)胞有一定恢復(fù)，不考慮細(xì)胞增生程度和形態(tài)學(xué)，余同完全緩解。穩(wěn)定：未達(dá)到部分緩解最低標(biāo)準(zhǔn)，但至少有8周以上無疾病進(jìn)展證據(jù)。無效：治療中患者死亡或疾病惡化（血細(xì)胞減少加重；骨髓原始細(xì)胞增多）?？傆行?完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

3.2 兩組療效比較 治療組36例中完全緩解6例，部分緩解8例，穩(wěn)定11例，無效11例，總有效率69.4%。對(duì)照組30例中完全緩解3例，部分緩解5例，穩(wěn)定5例，無效17例，有效率43.3%。治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

3.3 兩組血常規(guī)治療前后比較 兩組治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)過2個(gè)療程治療，治療組血紅蛋白及血小板較前上升明顯，白細(xì)胞上升不明顯，其中有12例輸血時(shí)間延長(zhǎng)，7例脫離輸血。而對(duì)照組血三系上升均不明顯，其中有5例輸血時(shí)間延長(zhǎng)，2例脫離輸血。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后兩組血常規(guī)比較（±s）

表1 治療前后兩組血常規(guī)比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，△P＜0.05；與治療前比較，*P＜0.05

組 別 n/例治療組 36對(duì)照組 30治療前WBC/(×109/L)2.97±1.33 2.94±1.43 HB/(g/L)74±12 76±11 PLT/(×109/L)56±24 61±21治療后WBC/(×109/L)3.53±1.97*3.06±1.02 HB/(g/L)98±18△*74±15 PLT/(×109/L)89±31△*59±19

3.4 兩組治療前后骨髓象分析 治療前兩組骨髓中原始細(xì)胞≥5%均為5例，治療后骨髓中原始細(xì)胞≥5%治療組2例、對(duì)照組3例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，P＞0.05?？赡苡捎谒x病例均為中低危組，原始細(xì)胞一般均≤10%，治療前后骨髓象差異不明顯。

3.5 染色體、FISH檢測(cè)療效分析 所有患者均經(jīng)過染色體檢測(cè)，其中染色體正常（治療組+對(duì)照組）共56例，緩解41例，總有效率73.2%；而染色體異常（治療組+對(duì)照組）共10例，緩解4例，總有效率40%；經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，染色體正常者與染色體異常者緩解數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.31，P＜0.05）。

因FISH（熒光原位雜交技術(shù)Florescence In－Si?tu Hybridization）為新近引進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)，且價(jià)錢昂貴，共收集到35例，其中FISH檢測(cè)正常（治療組+對(duì)照組）24例中，緩解16例，緩解率66.7%；而FISH檢測(cè)異常（治療組+對(duì)照組）11例中，緩解4例，緩解率36.3%；FISH檢測(cè)正常與FISH檢測(cè)異常緩解數(shù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3.6 不良反應(yīng) 治療組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，皮疹2例，一過性低血壓1例，雙下肢麻木1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%。對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，皮疹1例，便秘伴困乏、嗜睡2例，肝功能損害1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20%。兩組不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均能耐受，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討論

骨髓增生異常綜合征一組起源于造血多能干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，其主要特征為骨髓一系或多系病態(tài)造血，外周血細(xì)胞減少及遺傳不穩(wěn)定性，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化。研究表明，其發(fā)病機(jī)制與造血干細(xì)胞異常、癌基因突變、無效造血、造血生長(zhǎng)因子異常、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子異常等因素有關(guān)[6]。而阿米福汀作為廣譜的選擇性細(xì)胞保護(hù)劑，能保護(hù)多種正常細(xì)胞免受化療的損傷，對(duì)腫瘤組織不產(chǎn)生保護(hù)作用。目前體外研究發(fā)現(xiàn)，阿米福汀能夠刺激正常造血細(xì)胞增殖，抑制MDS患者造血祖細(xì)胞的凋亡并能夠促進(jìn)祖細(xì)胞增殖［7］。

阿米福汀對(duì)骨髓異常綜合征治療主要通過以下幾種機(jī)制：①對(duì)骨髓造血干/祖細(xì)胞的保護(hù)作用：阿米福汀的活性代謝產(chǎn)物WR－1065中thiol能抗氧化，消除氧自由基，修復(fù)受損的DNA，從而對(duì)骨髓造血干細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。②促進(jìn)造血：主要促進(jìn)紅系、粒系、單核及巨核系細(xì)胞集落單位的形成及爆式集落形成單位BFU－E，從而促進(jìn)造血祖細(xì)胞的生長(zhǎng)。③對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控：我國學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)阿米福汀有對(duì)骨髓單個(gè)細(xì)胞凋亡和死亡有拮抗作用，對(duì)骨髓細(xì)胞凋亡有保護(hù)作用。④具有抗血管形成活性。根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)資料報(bào)道，阿米福汀對(duì)骨髓增生異常綜合征總有效率在56%～71%之間，而本文與其報(bào)道的基本一致。

本組結(jié)果顯示，通過2個(gè)療程治療，加阿米福汀治療組總有效率明顯高于不加阿米福汀對(duì)照組（P＜0.05）。治療組血紅蛋白、血小板均較對(duì)照組明顯上升（P＜0.05），染色體、FISH正常者總有效率優(yōu)于異常者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另外，阿米福汀不良反應(yīng)較少，經(jīng)對(duì)癥處理后，患者均能耐受。阿米福汀對(duì)低中危骨髓增生異常綜合征患者有一定治療作用，為臨床治療低中危MDS患者提供了一種新的思路。

［1］林鳳茹，郭曉楠，任金海.惡性血液病診治和療效標(biāo)準(zhǔn)［S］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2009:11－14.

［2］Hospers GA，Eisanhauer EA，de Vries EG.The sulfhydryl containing compounds WR、2721 and glutathione as radio and chemoprotective agents：A review，indications for use and prospects［J］.Br J Cancer，1999，80（5－6）：629－638.

［3］張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［S］.第2版.北京:科學(xué)出版社，1998：349－357.

［4］Greenberg P，Cox C，LeBeau MM，et al.International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syn?dromes［J］.Blood，1997，89：2079－2088．

［5］吳凌云，李曉，浦權(quán).骨髓增生異常綜合征的免疫治療進(jìn)展［J］.新醫(yī)學(xué)，2006，37（4）：258－260.

［6］Cuneo A，Bigoni R，Cavazzini F，et al.Incidence and signifi?cance of cryptic chromosome aberrations detected byfluores?cence in situ hybirdization in acute myeloid leukemia with normalkaryotype［J］.Leukemia，2002，16：1745－1751．

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