吳 慧，胡盛壽，鄭 哲，紀(jì)宏文，陳祖君，袁 昕，侯劍峰

隨著社會(huì)醫(yī)療水平的提高及人們對自身健康的重視，對疾病積極治療干預(yù)的認(rèn)知不斷提高，手術(shù)量逐年增加，血源需求伴隨著手術(shù)的增加導(dǎo)致了嚴(yán)重的供需失衡，血源緊張已成為外科手術(shù)面臨的嚴(yán)峻問題。輸血是心臟手術(shù)中常見的治療，占外科手術(shù)15%～20%的心臟手術(shù)患者使用了80%的全部手術(shù)用血［1］，而心臟手術(shù)輸血比例高達(dá)25%～95%［2］。輸血具有增加攜氧能力、改善血液循環(huán)、提高血漿蛋白、增強(qiáng)免疫力和凝血功能的作用，同時(shí)輸血也存在風(fēng)險(xiǎn)，增加患者術(shù)后病死率、并發(fā)癥發(fā)生率［3－5］，降低遠(yuǎn)期生存率［4，6－7］及生活質(zhì)量［8］，尤其是當(dāng)前國內(nèi)血源緊張以及因輸血及其相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致患者ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間延長，從而導(dǎo)致住院費(fèi)用明顯增加［9］，使得臨床醫(yī)生對于輸血的利弊權(quán)衡更加慎重。我們的前期研究已發(fā)現(xiàn)性別、年齡、體質(zhì)指數(shù) (BMI)、吸煙史、糖尿病史、病變冠狀動(dòng)脈數(shù)量、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、體外循環(huán)、術(shù)前氯吡格雷 (波立維)使用為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù) (CABG)患者圍術(shù)期血制品使用的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10－11］。本文在前期研究基礎(chǔ)上繼續(xù)分析圍術(shù)期輸血與近期臨床結(jié)果、遠(yuǎn)期終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)性，旨在為我國臨床血制品的使用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取阜外心血管病醫(yī)院2006—2008年收治的行單純 CABG的全部患者 4 022例，其中男3 258例(81.00%)，女764例 (19.00%);平均年齡 (61.1±9.2)歲;常溫非停跳CABG患者2 429例 (60.39%)，體外循環(huán)CABG患者1 593例 (39.61%)?；颊咝g(shù)前常規(guī)停用阿司匹林、氯吡格雷7 d，予低分子肝素抗凝替代，并調(diào)整基本狀態(tài)，包括控制血糖、血壓、血脂、心率、戒煙3個(gè)月、改善貧血等。排除標(biāo)準(zhǔn):同期行瓣膜置換術(shù)、先天性心臟病矯治術(shù)、左室室壁瘤手術(shù)、室間隔穿孔修補(bǔ)、心臟損傷修復(fù)、心臟腫瘤切除術(shù)、心房纖顫治療手術(shù)、起搏器植入術(shù)、主動(dòng)脈瘤及其他大血管手術(shù)、聯(lián)合冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)、細(xì)胞移植、血栓清除、胸腺切除、冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、冠狀動(dòng)脈介入治療意外急診搭橋。

1.2 麻醉方案及術(shù)中、術(shù)后治療

1.2.1 麻醉 依托咪酯、芬太尼、維庫溴銨麻醉誘導(dǎo)，術(shù)中丙泊酚維持，常溫加用異氟烷吸入，術(shù)中間斷追加芬太尼及維庫溴銨。

1.2.2 肝素化標(biāo)準(zhǔn) 常溫下CABG靜脈注射肝素200 U/kg，使激活酶原時(shí)間 (ACT) ＞300 s，每40 min追加100 U/kg;體外循環(huán)下CABG靜脈注射肝素400 U/kg，使ACT＞480 s，每1 h追加200 U/kg。

1.2.3 術(shù)中治療 正中切口，選擇左乳內(nèi)動(dòng)脈、大隱靜脈、橈動(dòng)脈為橋血管，搭橋 (3.4±1.4)支。

1.2.4 術(shù)后治療 術(shù)后均入心外監(jiān)護(hù)室，早期丙泊酚鎮(zhèn)靜、呼吸機(jī)輔助呼吸、常規(guī)抗生素預(yù)防感染、血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測，必要時(shí)調(diào)整內(nèi)環(huán)境、止血、循環(huán)支持治療，根據(jù)相關(guān)拔管流程，順利拔除氣管插管，平穩(wěn)后轉(zhuǎn)回普通病房。

1.3 輸血標(biāo)準(zhǔn) 體外搭橋的患者術(shù)后將剩余的機(jī)器血回輸，所有患者術(shù)中使用cell saver(Autolog，美敦力)將血液洗滌后回輸。術(shù)中患者血紅蛋白 (Hb)≤60 g/L，術(shù)后ICU內(nèi)患者Hb≤80 g/L輸注紅細(xì)胞，明確有活動(dòng)性出血或者高度懷疑出血的情況下，可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 分組及相關(guān)定義

1.4.1 分組 依據(jù)患者圍術(shù)期紅細(xì)胞的使用量分為3組:紅細(xì)胞未使用 (組Ⅰ，1 884例)、紅細(xì)胞使用≤4 U(組Ⅱ，1 355例)、紅細(xì)胞使用＞4 U(組Ⅲ，783例)。

1.4.2 術(shù)后主要事件 包括院內(nèi)死亡、圍術(shù)期心肌梗死、二次手術(shù)、心搏驟?；蛐氖依w顫、卒中。院內(nèi)死亡:指術(shù)后住院期間各種原因引起的死亡。圍術(shù)期心肌梗死:指術(shù)后典型的心電圖變化及心肌酶學(xué)指標(biāo)升高，心功能進(jìn)一步減低。二次手術(shù):指因各種心臟及非心臟原因而二次開胸手術(shù)，包括出血、心包填塞、需心內(nèi)按壓處理的惡性心律失?；蛐呐懦隽康拖?、血管橋閉塞、胸骨裂開、鋼絲切割、胸部切口愈合不良。心搏驟?；蛐氖依w顫:指術(shù)后住院期間不明原因心搏驟?；虬l(fā)生心室纖顫，導(dǎo)致心臟射血功能喪失，需要心肺復(fù)蘇。卒中:指術(shù)后出現(xiàn)的局限性或彌漫性中樞神經(jīng)功能缺失持續(xù)超過72 h。

1.4.3 術(shù)后次要事件 包括住院期間二次進(jìn)入ICU、二次氣管插管、氣管切開、肺部感染、術(shù)后低心排綜合征 (LCOS)、新發(fā)心房纖顫、持續(xù)昏迷≥24 h，腎衰竭、胃腸道并發(fā)癥。住院期間二次進(jìn)入ICU:住院期間因意識(shí)、循環(huán)、肝腎功能、胃腸道、呼吸道等各種原因而需要再次進(jìn)入ICU繼續(xù)治療。二次氣管插管:指術(shù)后各種原因引起的需要再次氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸。氣管切開:因氣管插管不成功或需要長期輔助通氣、痰液引流而行環(huán)甲膜穿刺置入氣管套囊。肺部感染:指術(shù)后新發(fā)生的肺部感染，臨床表現(xiàn)明顯，有影像學(xué)證據(jù)或痰培養(yǎng)結(jié)果陽性者。術(shù)后LCOS:指術(shù)后心排出量低下〔心臟指數(shù)(CI) ＜2.0 L·min－1·m－2〕，循環(huán)不穩(wěn)定，需要較大劑量血管活性藥物維持，或需要行主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏 (IABP)輔助循環(huán)，或需要安裝心室輔助裝置。新發(fā)心房纖顫:指術(shù)后住院期間新發(fā)生的陣發(fā)性或持續(xù)性心房纖顫。持續(xù)昏迷≥24 h:指對言語、刺激無指令應(yīng)答的昏迷持續(xù)超過24 h。腎衰竭:指術(shù)后血肌酐水平 ＞177 μmol/L且較術(shù)前肌酐水平增長至少62 μmol/L，并出現(xiàn)少尿或者無尿、需要或者不需要血液透析治療者。胃腸道并發(fā)癥:主要指胃腸道出血、腸梗阻等嚴(yán)重胃腸功能障礙。

1.4.4 遠(yuǎn)期隨訪情況 遠(yuǎn)期隨訪通過電話、信件或門診復(fù)查的方式進(jìn)行，通過家屬或患者敘述及醫(yī)學(xué)資料記載證實(shí)死亡、主要心腦血管不良事件 (MACCE)。全因死亡:指患者出院后隨訪期間任何原因引起的死亡，包括神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、腫瘤、感染等原因及原因不明死亡。MACCE:指出現(xiàn)心源性死亡、心肌梗死、再血管化、卒中其中一項(xiàng)或多項(xiàng)心腦血管并發(fā)癥的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)。心源性死亡:指心臟性猝死、致死性心肌梗死、心力衰竭或其他心臟原因?qū)е碌乃劳?。心絞痛發(fā)作:術(shù)后患者再次發(fā)生胸骨后疼痛，硝酸甘油可緩解，心電圖有典型缺血性改變。因心臟病再次入院:患者術(shù)后因心臟原因再次住院治療，包括心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心絞痛等。隨訪時(shí)間由患者出院開始，至死亡或2010年底研究結(jié)束。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.1.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以 ((±s)表示，多組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);圍術(shù)期輸血與遠(yuǎn)期隨訪全因死亡、MACCE、心源性死亡、心絞痛發(fā)作、因心臟病再次入院的相關(guān)性分析采用Cox回歸生存分析;生存分析做Kaplan－Meier曲線，采用Log－Rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床資料比較 3組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)、術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前血細(xì)胞比容、ICU停留時(shí)間、術(shù)后輔助通氣時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、腦血管意外病史、吸煙史、糖尿病史、冠心病家族史、體外循環(huán)、圍術(shù)期使用IABP、術(shù)前使用氯吡格雷、術(shù)前使用阿司匹林、院內(nèi)總并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 3組患者院內(nèi)臨床結(jié)果 3組患者術(shù)后主要事件院內(nèi)死亡、圍術(shù)期心肌梗死、二次手術(shù)、心搏驟?；蛐氖依w顫、卒中的發(fā)生率及次要事件發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

表1 3組患者臨床資料比較Table1 Comparison of general information in the three groups

表23 組患者CABG術(shù)后院內(nèi)臨床結(jié)果比較〔n(%)〕Table2 Comparison of clinical outcomes during hospital stay after CABG in the three groups

2.3 圍術(shù)期輸血與主要事件及次要事件的關(guān)系 圍術(shù)期輸血與院內(nèi)主要事件、次要事件的關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);其中組Ⅱ患者較組Ⅰ患者主要事件 (2.65倍)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加;組Ⅲ患者較組Ⅰ患者主要事件 (38.18倍)、次要事件(1.46倍)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加 (見表3)。

2.4 3組患者遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果 4 022例患者中院內(nèi)死亡26例(0.65%)，失訪 27例 (0.67%)，成功隨訪 3 969例，占98.68%，隨訪時(shí)間0.6～3.6年，平均 (1.8±0.5)年。3組患者遠(yuǎn)期隨訪全因死亡、心源性死亡發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，而MACCE、心絞痛發(fā)作、因心臟病再次入院發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表4)。

表3 圍術(shù)期輸血與主要事件及次要事件的關(guān)系Table3 Relationship between perioperative blood transfusion with major events and secondary events

表4 3組患者遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果比較〔n(%)〕Table4 Comparison of long－term follow－up outcomes in the three groups

2.5 圍術(shù)期輸血與遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果的Cox回歸分析結(jié)果 Cox回歸分析結(jié)果顯示，圍術(shù)期輸血與MACCE、心絞痛發(fā)作、因心臟病再次入院間無關(guān)聯(lián) (P＞0.05);而與全因死亡及心源性死亡間有關(guān)聯(lián) (P＜0.05)，其中組Ⅲ患者較組Ⅰ患者全因死亡 (2.52倍)、心源性死亡 (3.64倍)的風(fēng)險(xiǎn)增加 (見表5)。

表5 圍術(shù)期輸血與遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果的Cox回歸分析Table5 Cox regression of perioperative blood transfusion and long－term follow－up outcomes

2.6 生存分析 各組間全因死亡及心源性死亡的Kaplan－Meier曲線見圖1、2，經(jīng)Log－Rank檢驗(yàn)，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2分別為7.68和20.15，P＜0.05)。

圖1 3組患者全因死亡Kaplan－Meier生存曲線Figure1 Kaplan－Meier survival curves of all－cause deaths in the three groups

圖2 3組患者心源性死亡Kaplan－Meier生存曲線Figure2 Kaplan－Meier survival curves of cardiac deaths in the three groups

3 討論

本研究是CABG后血制品使用單病種、單中心、多變量、大樣本的回顧性研究。相對于不輸血的患者，輸血易出現(xiàn)于高齡、女性、低BMI、吸煙、有糖尿病、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)量多、體外循環(huán)、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)相對低下、術(shù)前氯吡格雷使用的患者中。圍術(shù)期血制品的使用增加了院內(nèi)主要事件、次要事件的發(fā)生，其遠(yuǎn)期隨訪全因死亡及心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而MACCE、心絞痛發(fā)作、因心臟病再次入院的風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異。

目前國內(nèi)關(guān)于對心臟手術(shù)圍術(shù)期輸血的相關(guān)研究罕見，國外對心臟手術(shù)輸血治療大樣本量的相關(guān)研究也較少見。美國克利夫蘭心臟中心Koch等［12］對11 963例單純CABG的患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)輸血率為48.6%，輸血增加了術(shù)后死亡、腎衰竭、感染、LCOS等并發(fā)癥的發(fā)生。本研究中患者院內(nèi)病死率為0.65%，單個(gè)并發(fā)癥發(fā)生率亦較低，因此人為定義主要事件和次要事件分析院內(nèi)臨床終點(diǎn)事件與圍術(shù)期輸血的相關(guān)性。圍術(shù)期輸血與院內(nèi)主要事件、次要事件的發(fā)生有相關(guān)性。

荷蘭埃因霍溫Catherina醫(yī)院心臟中心Van Straten等［7］對連續(xù)10年10 425例單純CABG的患者進(jìn)行分析，平均隨訪5年，發(fā)現(xiàn)輸血能降低患者近、遠(yuǎn)期生存率，紅細(xì)胞使用3 U以上遠(yuǎn)期生存率顯著降低，且輸血相關(guān)的生存率下降持續(xù)至術(shù)后10年。本研究圍術(shù)期輸血與遠(yuǎn)期全因死亡、心源性死亡相關(guān)，且輸血＞4 U的患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但輸血與遠(yuǎn)期MACCE、心絞痛發(fā)作、因心臟病再次入院的發(fā)生無相關(guān)性。兩者的結(jié)果相似，均提示大量輸血與遠(yuǎn)期死亡有相關(guān)性。

輸血相關(guān)的人類免疫缺陷病毒感染、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、寄生蟲等傳染病在規(guī)范化血液管理后已顯著降低［13］，但輸血相關(guān)急性肺損傷、感染、輸血反應(yīng)等相關(guān)并發(fā)癥值得更加重視。心臟手術(shù)時(shí)體外循環(huán)、低氧、再灌注損傷等因素激發(fā)全身炎癥反應(yīng)，人體有一種代償性的防御機(jī)制，即代償性抗炎反應(yīng)與之相平衡，但輸血后異體白細(xì)胞抗體進(jìn)一步激化了全身的炎癥反應(yīng)，微血管的血流阻塞，從而出現(xiàn)組織缺氧、細(xì)胞代謝及功能頓抑，嚴(yán)重的可進(jìn)展為多器官功能不全甚至死亡［14］，這或許可以在一定程度上從機(jī)制上解釋輸血增加近、遠(yuǎn)期不良事件的原因。

輸血及輸血相關(guān)并發(fā)癥產(chǎn)生的治療費(fèi)用、獻(xiàn)血的社會(huì)隱形費(fèi)用以及輸血過程中的其他費(fèi)用不菲。單純CABG圍術(shù)期輸血不僅增加了患者近、遠(yuǎn)期臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生，也顯著增加了患者的醫(yī)療費(fèi)用，且患者術(shù)后生活質(zhì)量低下［8］，英國Bristol心臟中心Murphy等［9］對連續(xù)7年8 598例單純CABG的患者進(jìn)行分析，平均隨訪4年，發(fā)現(xiàn)輸血顯著增加患者感染及缺血相關(guān)并發(fā)癥、術(shù)后近遠(yuǎn)期死亡、住院時(shí)間及費(fèi)用。

本研究存在一定的局限:(1)非隨機(jī)雙盲的對照研究，因此一些未知變量可能影響結(jié)果;(2)單中心，但患者來自全國29個(gè)省市自治區(qū)，具有較為廣泛的代表性，也正是因?yàn)閱沃行牡臄?shù)據(jù)，故可大致消除對于手術(shù)適應(yīng)證的掌握、術(shù)前準(zhǔn)備、手術(shù)技巧及術(shù)后治療等較多混雜因素的影響;(3)術(shù)后近、遠(yuǎn)期病死率及部分并發(fā)癥發(fā)生率相對較低，也可能導(dǎo)致假陰性的結(jié)果，本研究對這些觀察的終點(diǎn)事件進(jìn)行定義，盡可能增加其指導(dǎo)意義;(4)未比較血制品的儲(chǔ)存時(shí)間;(5)輸血的具體時(shí)間不明確，不同時(shí)間段輸血對終點(diǎn)事件的意義無法分析。

圍術(shù)期輸血顯著增加了CABG后患者院內(nèi)并發(fā)癥、主要事件、次要事件及遠(yuǎn)期全因死亡、心源性死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，使用量＞4 U的患者風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，建議盡可能減少不必要輸血。

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