孟憲琴，劉 偉，屈曉冰，杜萬紅，劉 穎

早有學(xué)者發(fā)現(xiàn)接受前列腺摘除術(shù)的患者中糖尿病發(fā)病率較高，也有研究證實糖尿病患者可繼發(fā)下尿路癥狀 (LUTS)，往往與老年良性前列腺增生 (BPH)患者的排尿癥狀難以區(qū)別［1］。糖尿病除了可加重LUTS外，是否對前列腺的增長也起到一定作用?對此，本研究對老年BPH患者進行調(diào)查研究，以證實糖代謝對BPH的影響。

1 對象與方法

1.1 入選及排除標準 入選標準:入選患者均符合2009年中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會《良性前列腺增生診療指南》診斷標準:(1)血清前列腺特異性抗原 (PSA)＜4.00 ng/ml，直腸指診未發(fā)現(xiàn)異常結(jié)節(jié)，經(jīng)腹或直腸前列腺B超未提示異?；芈?，PSA≥4.00 ng/ml的患者已進行前列腺活檢并排除前列腺癌者;(2)經(jīng)腹或直腸B超前列腺體積 (PV) ＞30 ml，伴或不伴有國際前列腺癥狀評分表 (IPSS)評分＞7分 。排除標準:(1)有前列腺癌、有前列腺膀胱梗阻 (BPO)侵襲性治療失敗病史、病史或體檢提示有神經(jīng)系統(tǒng)疾病如卒中、帕金森病和神經(jīng)源性膀胱、各種原因引起的尿道狹窄如淋病;(2)急性或慢性感染、嚴重肝腎功能不全、嚴重心功能不全、急性冠脈綜合征、糖尿病酮癥、急性腦血管意外;(3)正在使用胰島素控制血糖者。

1.2 調(diào)查對象 選擇2008年2月在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院和2009年3月在中國人民解放軍第163醫(yī)院老年病科門診就診的、年齡≥60歲、符合入選及排除標準并愿意接受進一步調(diào)查的患者為調(diào)查對象。糖尿病診斷標準符合2009年美國糖尿病協(xié)會 (ADA)修訂的標準:(1)有糖尿病癥狀，并且餐后任意時刻血糖≥11.1 mmol/L;(2)空腹血糖 (FBG)≥7.0 mmol/L;(3)口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖 (2 hOGTT)≥11.1 mmol/L。

1.3 方法

1.3.1 調(diào)查方法 對老年BPH患者進行問卷調(diào)查，應(yīng)用BPH與糖尿病相關(guān)性研究調(diào)查表和IPSS。調(diào)查表的設(shè)計參考了大量相關(guān)文獻資料，聽取了流行病與統(tǒng)計學(xué)、泌尿外科和老年病科專家意見。調(diào)查人員為科室高年資臨床醫(yī)生和專職調(diào)查員。詢問并記錄所有研究對象的年齡、詳細病史、長期服藥情況、LUTS出現(xiàn)時間。在禁食10 h后，清晨空腹安靜狀態(tài)下抽取肘靜脈血檢測血清三酰甘油 (TG)、總膽固醇 (TC)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、載脂蛋白A1、脂蛋白 (a)、游離脂肪酸、血常規(guī)、空腹胰島素 (FINS)、糖化血紅蛋白 (HbA1c)、FBG、肝功能、腎功能、PSA，測定餐后2 h血糖 (2 hPBG)，計算胰島素抵抗指數(shù) (HOMA－IR=FINS×FBG/22.5)。待患者平臥休息15 min后，用標準汞柱血壓計測量右上肢收縮壓 (SBP)和舒張壓(DBP)。所有患者接受直腸指診，尿常規(guī)檢查，經(jīng)腹或直腸超聲檢查測定前列腺的左右、前后、上下徑 (cm)，前列腺體積(PV)=0.52×左右徑×上下徑×前后徑 (ml)，采用IPSS評估LUTS及出現(xiàn)時間。

1.3.2 分組方法 (1)根據(jù)BPH與糖尿病診斷標準將入選患者分為:單純BPH組 (53例)、BPH合并糖尿病組 (64例)。(2)根據(jù)2009年ADA指南FBG≥7.0 mmol/L為異常，將入選患者分為:FBG正常組 (69例)、FBG升高組 (48例)。(3)根據(jù)2009年ADA指南2 hPBG≥11.1 mmol/L為異常，將入選患者分為:2 hPBG正常組 (85例)、2 hPBG升高組 (32例)。(4)按照2009年ADA指南HbA1c＜7%為理想控制水平，將入選患者分為:HbA1c正常組 (74例)、HbA1c異常組 (43例)。(5)按照WHO將FINS＞15 mU/L定為高胰島素血癥 (HINS)，將入選患者分為:正常FINS組 (97例)、HINS組 (20例)。(6)按照HOMA－IR＞2.8為胰島素抵抗，將被調(diào)查者分為胰島素敏感組 (74例)、胰島素抵抗組 (37例)。(7)以前列腺癥狀治療藥物 (MTOPS)［2］研究的進展性評價指標為標準 (年齡≥62歲，PSA≥1.60 ng/ml，PV≥31 ml為高進展性組)，將患者分為低進展性組 (57例)與高進展性組 (60例)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，進行正態(tài)性檢驗、方差齊性檢驗，計量資料用 ((±s)表示，不符合正態(tài)分布的指標 (PSA、IPSS)經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換達近似正態(tài)分布后進行數(shù)據(jù)分析 (為使結(jié)果簡明仍以變換前數(shù)據(jù)表示)。兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，方差不齊者采用t'檢驗。危險性因素評估采用Logistic逐步回歸分析方法。檢驗水準α=0.05(雙側(cè))。

2 結(jié)果

2.1 一般資料情況 調(diào)查期間有131例就診的老年BPH患者愿意接受進一步調(diào)查，6例曾行前列腺、膀胱手術(shù)，5例正在使用胰島素控制血糖，3例患有帕金森病。經(jīng)病史詢問、體查和相關(guān)臨床檢查、IPSS評分，共計117例對象入選?；颊吣挲g62～88歲，平均 (77.7±5.6)歲。

2.2 單純BPH組與BPH合并糖尿病組前列腺增生的關(guān)系 與單純BPH組相比，BPH合并糖尿病組的PV和PSA值均升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。而IPSS評分和病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

表1 單純BPH組與BPH合并糖尿病組的前列腺增生指標比較((±s)Table1 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the pure BPH group and BPH with diabetes group

表1 單純BPH組與BPH合并糖尿病組的前列腺增生指標比較((±s)Table1 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the pure BPH group and BPH with diabetes group

注:PV=前列腺體積，PSA=前列腺特異性抗原，IPSS=國際前列腺癥狀評分表

組別 例數(shù) PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)單純BPH組 53 41.18±17.88 1.94±1.26 8.94±6.58 13.03±6.27 BPH合并糖尿病組 64 51.52±20.37 3.23±2.05 12.53±8.31 15.72±8.65 t 值 －2.889 －2.536 －2.605 －1.748 P值0.002 0.006 0.108 0.064

2.3 FBG、2 hPBG、HbA1c等水平與前列腺增生的關(guān)系 FBG升高組患者的PV和PSA值較正常組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);而IPSS評分、病程兩項比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。2 hPBG異常組的前列腺增生指標與正常組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表3)。HbA1c正常組的PV較異常組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);其余前列腺增生指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表4)。HINS組較FINS正常組的PV值高、病程長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);PSA、IPSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表5)。胰島素抵抗組較敏感組的PV值高、病程長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);PSA、IPSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表6)。

2.4 BPH進展的危險因素分析 以BPH進展為因變量，以FBG、2 hPBG、HbA1c、FINS、HOMA－IR為自變量，進行Logistic逐步回歸分析，賦值情況見表7，結(jié)果顯示，F(xiàn)BG、FINS進入回歸方程，Logistic回歸方程為:logit P=－2.974+0.993X1+1.279X4。

表2 FBG正常組與升高組的前列腺增生指標比較 ((±s)Table2 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the FBG normal group and elevated group

表2 FBG正常組與升高組的前列腺增生指標比較 ((±s)Table2 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the FBG normal group and elevated group

組別 例數(shù) PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)FBG正常組 69 41.84±14.96 2.06±1.78 9.90±6.82 13.52±7.05 FBG升高組 48 54.01±23.73 3.29±2.96 12.35±8.80 16.21±8.44 t －3.144 －2.803 －1.623 －1.869 P值值0.002 0.006 0.108 0.064

表3 2 hPBG正常組與異常組的前列腺增生相關(guān)指標比較 ((±s)Table3 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between 2 hPBG normal group and abnormal group

表3 2 hPBG正常組與異常組的前列腺增生相關(guān)指標比較 ((±s)Table3 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between 2 hPBG normal group and abnormal group

組別 例數(shù) PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)2 hPBG正常組 85 45.99±20.79 2.32±1.77 11.45±7.69 14.31±7.62 2 hPBG異常組 32 49.06±17.37 2.75±2.08 9.47±7.87 15.47±8.08 t 值 －0.741 －1.112 1.232 －0.724 P值0.460 0.286 0.220 0.471

表4 HbA1c正常組與異常組的前列腺增生相關(guān)指標比較 ((±s)Table4 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the HbA1c normal group and abnormal group

表4 HbA1c正常組與異常組的前列腺增生相關(guān)指標比較 ((±s)Table4 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the HbA1c normal group and abnormal group

組別 例數(shù) PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)HbA1c正常組 74 43.61±14.46 2.09±1.62 10.19±7.75 15.23±7.96 HbA1c異常組 43 52.39±26.05 2.48±1.85 12.14±7.70 13.58±7.28 t 值 －2.038 －1.185 －1.315 1.113 P值0.046 0.238 0.191 0.268

表5 FINS正常組與HINS組的前列腺增生相關(guān)指標比較 ((±s)Table5 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the FINS normal group and HINS group

表5 FINS正常組與HINS組的前列腺增生相關(guān)指標比較 ((±s)Table5 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between the FINS normal group and HINS group

組別 PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)FINS正常組 97 44.84±17.66 2.23±1.78 10.49±7.35 13.93±7.74 HINS組 20 56.46±26.88 2.27±1.56 12.90±9.42 18.00±6.91 t 值 －2.420 －0.088 －1.076 －2.180 P值0.017 0.930 0.293 0.031

表6 胰島素敏感組與胰島素抵抗組的前列腺增生相關(guān)指標比較((±s)Table6 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between insulin sensitivity and insulin resistance group

表6 胰島素敏感組與胰島素抵抗組的前列腺增生相關(guān)指標比較((±s)Table6 Comparison of indexes of prostate hyperplasia between insulin sensitivity and insulin resistance group

組別 例數(shù) PV(ml) PSA(ng/ml) IPSS(分) 病程(年)胰島素敏感組 74 42.26±14.15 2.24±1.70 9.88±7.08 13.49±7.59胰島素抵抗組 37 54.17±25.38 2.46±1.77 12.67±8.60 16.58±7.65 t 值 －2.960 －0.371 －1.901 －2.119 P值0.004 0.569 0.060 0.036

表7 BPH進展的相關(guān)因素賦值Table7 The assignment of related factors of BPH development

3 討論

有學(xué)者提出FBG升高、2型糖尿病的男性患者PV增大的風(fēng)險分別是正常人群的 3.2 倍［3－4］。Gupta等［5］的研究發(fā)現(xiàn) PV增長較快的BPH患者具有較高的2型糖尿病發(fā)病率、FINS水平。Parsons等［3］研究了422例 BPH患者，發(fā)現(xiàn) FBG＞6.1 mmol/L比≤6.1 mmol/L患者前列腺明顯增大 (OR=2.98)，PV和FBG水平呈正相關(guān)，F(xiàn)BG水平越高，PV越大。本研究也證實，與未合并糖尿病和正常FBG水平的BPH患者比較，合并糖尿病和FBG升高者PV明顯增大，PSA值明顯升高，說明FBG升高、糖尿病與PV增長明顯相關(guān)。最近有研究觀察了212例非糖尿病、睪酮水平正常且經(jīng)歷尿道前列腺切除術(shù)(TURP)的BPH患者，經(jīng)多因素線性回歸分析，在眾多的因素中前列腺大小與升高的FBG和PSA水平相關(guān)性最強，說明在非糖尿病、睪酮水平正常的BPH患者中，F(xiàn)BG水平是前列腺增生的獨立危險因素［6］。

餐后高血糖狀態(tài)目前認為與許多病理生理學(xué)狀態(tài)有關(guān)，如凝血功能增強、蛋白激酶C活性增強、葡萄糖氧化增強、纖溶減弱、內(nèi)皮功能障礙、斑塊穩(wěn)定性降低、HDL－C降解增加、胰島素第一時相分泌減少，其與BPH的相關(guān)性研究國內(nèi)外尚未見報道。此次調(diào)查中，2 hPBG控制不佳者有32例，未發(fā)現(xiàn)2 hPBG水平與BPH有關(guān)，但由于本次調(diào)查的病例數(shù)偏少，不足以揭示餐后血糖與BPH的關(guān)系，仍需進一步探討。

FBG與2 hPBG均只能代表采血瞬間血糖控制情況，而HbA1c是血液中血紅蛋白β鏈N端纈氨酸與葡萄糖進行的非酶縮合產(chǎn)物［7］，其代謝周期與紅細胞壽命基本一致，能反映過去1～2個月的平均血糖水平。人體內(nèi)HbA1c比例與血糖水平有關(guān)，HbA1c能使血液黏度升高，紅細胞變形性減低，還可使血紅蛋白與氧的親和力增加，結(jié)合的氧不易釋出供組織利用，使組織缺氧，因此，長期HbA1c升高可引起組織缺氧而發(fā)生血管并發(fā)癥。本研究中HbA1c水平增高的患者PV明顯增大，考慮與患者近期血糖控制不佳，血糖毒性對血管損害和HbA1c引起全身及局部前列腺組織缺氧，從而促使前列腺增生有關(guān)。

胰島素是一種促生長因子，可促進細胞增殖，并可影響脂蛋白及載脂蛋白代謝。體外實驗證明前列腺的生長需要胰島素，在前列腺的上皮細胞發(fā)現(xiàn)了胰島素受體，胰島素可以通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制直接介導(dǎo)前列腺細胞的促有絲分裂的作用，Vikram等［8］用高脂肪餐建立HINS大鼠模型，用鏈脲佐菌素(STZ)建立低胰島素血癥大鼠模型，用正常飲食組大鼠對照研究，發(fā)現(xiàn)HINS大鼠前列腺明顯增大。用外源性胰島素干預(yù)后，低胰島素血癥組大鼠前列腺凈重明顯增加，提示外源性胰島素能促進前列腺增生。用胰島素增敏劑吡格列酮 (PG)干預(yù)高脂肪餐造模的HINS組和正常飲食組4周后，HINS組大鼠前列腺質(zhì)量明顯下降，而正常飲食組大鼠前列腺質(zhì)量組內(nèi)無差異，提示HINS是BPH發(fā)展的危險因素。HINS時，其作用于血管內(nèi)皮平滑肌細胞的促有絲分裂作用被認為是其導(dǎo)致動脈粥樣硬化的機制之一，動脈硬化可引起前列腺組織供血血管損害，加重前列腺組織缺血，促進BPH發(fā)生、發(fā)展［9－11］。Ozden等［12］的研究顯示前列腺總體積及移行帶體積年增長率均與血清胰島素水平呈正相關(guān)，提示HINS是BPH發(fā)病的全身性致病因素。本研究也顯示，胰島素抵抗的BPH患者在PV、病程方面與胰島素敏感的BPH患者比較有明顯上升趨勢。同時，HINS患者較FINS正常者的PV更大、病程更長。

本研究以MTOPS研究的進展性評價指標為標準將患者分為低進展風(fēng)險組與高進展風(fēng)險組，試用Logistic逐步回歸分析方法篩選BPH進展性危險因素，結(jié)果也顯示FBG、FINS為BPH患者病情進展的危險因素，與以往研究相一致［13］。

綜上所述，合并糖尿病可加重BPH患者的前列腺增生，促使其體積增大、病程延長，應(yīng)對其進展性的危險因素——FBS和FINS加以注意，以提高或改善BPH患者的生活質(zhì)量。

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