高修仁 黃至斌

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科 廣州 510080）

醛固酮拮抗劑已被有關(guān)治療指南推薦治療心力衰竭。本文概要介紹醛固酮拮抗劑的作用機(jī)制、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和注意事項(xiàng)等。

1 對(duì)醛固酮致病的認(rèn)識(shí)史

早在50年前，Luetscher和Johnson就觀察到在患有心力衰竭的成年人和孩子的尿液中含有某種具有潴留鈉離子特性的類固醇激素。隨后，Davis等[1]通過選擇性的靜脈血采樣和液相色譜法分析，確認(rèn)此物質(zhì)是心力衰竭時(shí)由腎上腺過度分泌的激素，命名為醛固酮。以后研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭患者中，盡管最大限度地阻斷了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，但血清醛固酮水平仍然升高（這就是所謂的“醛固酮逃逸”現(xiàn)象），且其升高程度與疾病的嚴(yán)重性和預(yù)測(cè)的死亡率相關(guān)[2]。研究認(rèn)為醛固酮是一個(gè)可促進(jìn)心室和血管重塑以及心力衰竭進(jìn)展的強(qiáng)有力的介質(zhì)。

醛固酮是一種甾體類鹽皮質(zhì)激素，其病理性增加與腎上腺分泌增多、組織器官自分泌和肝臟清除率下降等有關(guān)[3]。在心力衰竭患者中，促進(jìn)醛固酮分泌的主要因素包括血管緊張素Ⅱ、血清鉀濃度和促腎上腺皮質(zhì)激素水平等，而醛固酮對(duì)心臟具有促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化的作用。新近進(jìn)行的轉(zhuǎn)基因小鼠模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，心臟特異性的11β-羥基固醇2型脫氫酶的過度表達(dá)和鹽皮質(zhì)激素受體的激活會(huì)導(dǎo)致心臟的向心性重塑、心肌纖維化并誘發(fā)動(dòng)物早期死亡[4]，但給予醛固酮拮抗劑治療可使重塑得以改善、生存率亦得到提高。

2 醛固酮的致病機(jī)制

病理性醛固酮分泌增多對(duì)機(jī)體的損害是多方面的。在心力衰竭患者中，醛固酮主要通過對(duì)心臟、血管系統(tǒng)和腎臟的多效性作用促進(jìn)重塑以及影響心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展（表1）。

表1 醛固酮在心力衰竭發(fā)生和發(fā)展中的多效性

2.1 水-鈉潴留與促進(jìn)心肌重塑作用

心力衰竭時(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system, RAAS）激活，醛固酮合成和分泌增加且與心力衰竭的嚴(yán)重程度成正比，短期內(nèi)可以增加心排量而起到代償作用，但長(zhǎng)期卻會(huì)引起水-鈉潴留、電解質(zhì)紊亂和心力衰竭加重。醛固酮可增加鉀、鎂排泄，加重低鉀、低鎂血癥，增加心力衰竭患者的室性心律失常和猝死的危險(xiǎn)[5-6]。

2.2 醛固酮逃逸現(xiàn)象

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）抑制劑已成為慢性心力衰竭藥物治療的基石，短期使用ACE抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blocker, ARB）均可以降低循環(huán)中的醛固酮水平。不過，長(zhǎng)期（3個(gè)月以上）使用ACE抑制劑后，循環(huán)醛固酮水平卻不能保持持續(xù)的降低而反有所增高，出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象[7]。這種現(xiàn)象不能用糜酶旁路來解釋，且聯(lián)合使用ACE抑制劑和ARB也不能完全長(zhǎng)期抑制醛固酮的產(chǎn)生。

2.3 致心肌缺血和心律失常作用

研究表明，醛固酮可致心肌纖維化而損傷大動(dòng)脈順應(yīng)性，致心肌肥厚使冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備能力下降；可阻斷心肌對(duì)兒茶酚胺的攝取而增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，增加心率和心肌耗氧量。慢性心力衰竭患者的基線血漿醛固酮水平與血鎂水平呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，而低鎂血癥會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣而引起心肌缺血。此外，慢性心力衰竭患者的內(nèi)皮功能受損、心肌纖維化、交感神經(jīng)活性增加、副交感神經(jīng)活性降低以及鉀、鎂的丟失使組織傳導(dǎo)的不均一性增加，這些均可誘發(fā)室性心律失常，從而增加心源性猝死危險(xiǎn)。

3 醛固酮拮抗劑的藥理學(xué)

醛固酮通過與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合而產(chǎn)生作用。醛固酮拮抗劑現(xiàn)有兩個(gè)藥物，分別是螺內(nèi)酯和伊普利酮。螺內(nèi)酯是一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)與孕酮相似的非選擇性醛固酮拮抗劑，除有拮抗醛固酮的作用外，因還可在受體結(jié)合位點(diǎn)抑制雙氫睪酮的作用以及可在外周血中促進(jìn)睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化[8]，故存在會(huì)引起男性乳腺發(fā)育、性無能以及女性月經(jīng)失調(diào)等副作用。伊普利酮是一個(gè)選擇性醛固酮拮抗劑。與螺內(nèi)酯相比，其對(duì)雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和孕酮受體的親和力弱100～1 000倍[9]。因此，使用伊普利酮治療不會(huì)出現(xiàn)螺內(nèi)酯樣的抗雄激素副作用。

4 醛固酮拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

至今已有數(shù)個(gè)醛固酮拮抗劑進(jìn)行過用于治療心力衰竭和左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）下降患者的隨機(jī)、對(duì)照研究。

4.1 治療紐約心臟協(xié)會(huì)（New Yok Heart Association,NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者的研究

1999年發(fā)表的“RALES”研究是歷史上第一個(gè)考察在標(biāo)準(zhǔn)療法的基礎(chǔ)上加用醛固酮拮抗劑治療嚴(yán)重心力衰竭患者療效的臨床研究，其共入選了1 663例NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、LVEF≤35%的患者，他們的平均年齡為（65±12）歲、平均LVEF為25.6%±6.7%、血肌酐水平＜2.5 mg/dl，其中95%的患者在接受ACE抑制劑、11%的患者在接受β-受體阻滯劑治療，螺內(nèi)酯的平均使用劑量為26 mg/d。平均隨訪24個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，與單用標(biāo)準(zhǔn)療法相比，加用螺內(nèi)酯治療能降低31%的全因死亡率（主要終點(diǎn)，RR＝0.69, 95% CI為0.58～0.82,P＜0.001）[10]，同時(shí)降低因心力衰竭的住院率、因心血管事件的住院率和心臟相關(guān)死亡率，且使用β-受體阻滯劑治療者仍可因加用螺內(nèi)酯治療而獲益。以每年安慰劑組的死亡率27%計(jì)算，平均每9個(gè)堅(jiān)持加用螺內(nèi)酯治療2年的患者中就有1人因此而獲救。

4.2 治療NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)患者的研究

“EMPHASIS-HF”研究是一項(xiàng)考察伊普利酮作用的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共入選2 737例年齡＞55歲、NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)、LVEF≤35%的患者，但排除了預(yù)測(cè)的腎小球?yàn)V過率（glomerulus filter rate,GFR）＜30 ml/(min·1.73 m2)或血鉀水平＞5.0 mmol/L的患者?；颊叩钠骄挲g為（68.7±7.7）歲，平均LVEF為26.2%±4.6%。絕大部分的患者正在使用ACE抑制劑或ARB（約94%）以及β-受體阻滯劑（87%）治療。平均隨訪21個(gè)月后的結(jié)果顯示，使用伊普利酮治療可以減少27%的心血管死亡或因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)（主要終點(diǎn)，HR＝0.63, 95% CI為0.54～0.74, P＜0.001）以及24%的全因死亡率（校正后的HR＝0.76, 95% CI為0.62～0.93, P＜0.008）[11]。以每年安慰劑組的死亡率7.1%計(jì)算，每51（95% CI為32～180）個(gè)使用伊普利酮治療患者中就有1人的死亡得以延遲。

另有一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究在輕度慢性心力衰竭患者中考察了坎利酮（為螺內(nèi)酯在體內(nèi)的活性代謝物）的抗心臟重塑作用。該研究共入選了467例NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)并有心力衰竭癥狀、LVEF≤45%且正在接受最佳基礎(chǔ)治療的患者，他們分別再隨機(jī)接受坎利酮或安慰劑治療?？怖钠骄褂脛┝繛?4 mg/d。隨訪12個(gè)月后的結(jié)果顯示，坎利酮組患者的LVEF增加值稍高于安慰劑組［分別為（39.9%±8.6%）~（45.1%±9.6%）和（39.7%±8.6%）~（42.9%±9.7%）, P＝0.04］，但復(fù)合終點(diǎn)心臟性死亡或住院率較安慰劑組顯著降低（分別為7.9%和15.1%, P＝0.02）[12]。

4.3 治療心肌梗死后心力衰竭患者的研究

在2003年發(fā)表的“EPHESUS”研究中，心肌梗死后3～14 d、LVEF≤40%并有心力衰竭癥狀的患者被隨機(jī)分為伊普利酮和安慰劑治療兩組?；颊叩钠骄挲g為(64±11)歲，平均LVEF為33%±6%。大部分患者已在接受基礎(chǔ)治療，如ACE抑制劑或ARB（86%）和β-受體阻滯劑（75%）治療。伊普利酮的平均使用劑量為43 mg/d。平均隨訪16個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，伊普利酮治療組的復(fù)合終點(diǎn)和全因死亡率都降低了15%（均RR＝0.85,95% CI為0.75～0.96），同時(shí)心血管死亡或住院率也下降13%（RR＝0.87, 95% CI為0.72～0.94），全因住院率（RR＝0.92, 95% CI為0.86～0.98）和心血管死亡率（RR＝0.83, 95% CI為0.72～0.94）亦降低[13]。以每年安慰劑組的死亡率13.6%計(jì)算，每年每50個(gè)堅(jiān)持服用伊普利酮的患者中就有1人因此而獲救。

5 相關(guān)指南對(duì)醛固酮拮抗劑的推薦

1999年“RALES”研究結(jié)果公布后，2003年各相關(guān)指南就推薦NYHA心功能分級(jí)III～I(xiàn)V級(jí)、LVEF＜35%的重度心力衰竭患者使用醛固酮拮抗劑治療（Ⅰ類推薦，證據(jù)水平A級(jí)）。2011年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布了“EMPHASIS-HF”研究結(jié)果：對(duì)NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)的輕度心力衰竭患者，使用伊普利酮治療可使復(fù)合終點(diǎn)心血管死亡或因心力衰竭的住院率降低27%、全因死亡率和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)分別降低24%和42%[11]。因此，2013年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology）發(fā)表的新指南建議：醛固酮拮抗劑適用于所有雖已接受ACE抑制劑或ARB以及β-受體阻滯劑治療、但仍持續(xù)存在癥狀（NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)）的LVEF≤35%的心力衰竭患者（Ⅰ類推薦，證據(jù)水平A級(jí)），起始劑量為螺內(nèi)酯25 mg/d或伊普利酮25 mg/d、靶劑量為螺內(nèi)酯25～50 mg/d或伊普利酮50 mg/d。

6 螺內(nèi)酯與伊普利酮的換用

由于藥理學(xué)上存在差異和缺乏有關(guān)效能數(shù)據(jù)，螺內(nèi)酯與伊普利酮能否換用目前并未明確。但從售價(jià)上的巨大差異看（伊普利酮25 mg/片的售價(jià)為1.34～5.02美元，而螺內(nèi)酯25 mg/片的售價(jià)僅為0.15～0.42美元），螺內(nèi)酯可能較伊普利酮更適宜用于臨床。問題是，在某些情況下，在尚未對(duì)螺內(nèi)酯進(jìn)行相關(guān)研究的前提下就使用其來替代伊普利酮治療是否合適？鑒于“HAYASHI”研究與“AREA IN-CHF”研究結(jié)果[12]，美國(guó)的專家共識(shí)認(rèn)為，如果出現(xiàn)售價(jià)或保險(xiǎn)償付問題，可考慮使用螺內(nèi)酯替代治療。

7 醛固酮拮抗劑的安全性

腎功能不全、高鉀血癥、孕婦禁用、男性乳腺發(fā)育及與其他藥物的互相作用是使用醛固酮拮抗劑時(shí)必須注意的安全性問題。

1）嚴(yán)重腎功能不全。GFR＜30 ml/min的患者禁用醛固酮拮抗劑或需停藥。在隨機(jī)研究中，醛固酮拮抗劑和安慰劑兩組的總腎衰竭發(fā)生率分別為8.9%和1.6%。但在“EMPHASIS-HF”研究中，伊普利酮和安慰劑兩組的腎功能不全發(fā)生率沒有顯著差異（分別為2.8%和3.0%）。

2）高鉀血癥。血鉀水平＞5.0 mmol/L的患者禁用醛固酮拮抗劑或需停藥。一項(xiàng)對(duì)19項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究的系統(tǒng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，醛固酮拮抗劑和安慰劑兩組發(fā)生嚴(yán)重高鉀血癥的患者比例分別為5.9%和3%。后續(xù)的“EMPHASIS-HF”研究發(fā)現(xiàn)，伊普利酮和安慰劑兩組血清鉀水平＞5.5 mmol/L的患者比例分別為11.8%和7.2%（P＜0.001）。對(duì)以社區(qū)為基礎(chǔ)的患者的分析發(fā)現(xiàn)，提高對(duì)血鉀和血肌酐水平的監(jiān)測(cè)頻率有助于減少嚴(yán)重高鉀血癥的發(fā)生[14]。

3）孕婦禁用醛固酮拮抗劑。

4）男性乳腺發(fā)育是使用螺內(nèi)酯治療的常見副作用。Ezekowitz等研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯治療可使4%的男性發(fā)生乳腺發(fā)育（對(duì)照組為0.6%）；如將乳房壓痛亦認(rèn)定為是男性乳腺發(fā)育時(shí)，則其發(fā)生率更高。但伊普利酮治療組的男性乳腺發(fā)育發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

5）藥物相互作用。伊普利酮是細(xì)胞色素P450酶3A4同功酶的底物[15]，故當(dāng)同時(shí)使用具有細(xì)胞色素P450酶3A4抑制或誘導(dǎo)活性的藥物時(shí)，伊普利酮的血清濃度會(huì)受到影響。同時(shí)使用細(xì)胞色素P450酶3A4抑制性藥物會(huì)抑制體內(nèi)伊普利酮的代謝、增加血清中伊普利酮的濃度而提高高鉀血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。地高辛是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的底物之一，而螺內(nèi)酯是P-糖蛋白的強(qiáng)力抑制劑[16]。因此，螺內(nèi)酯會(huì)降低地高辛的腎臟清除率，臨床上應(yīng)予注意。

8 知識(shí)空缺與研究的需要

保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭患者幾乎占全部社區(qū)心力衰竭患者的半數(shù)[17]，但到目前為止還無治療保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭的理想方法。過去有關(guān)醛固酮拮抗劑的臨床試驗(yàn)均以射血分?jǐn)?shù)下降患者為對(duì)象，故現(xiàn)對(duì)醛固酮拮抗劑在保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭患者中的作用仍不清楚。

此外，“RALES”研究中的LVEF入選標(biāo)準(zhǔn)為＜35%，“EMPHASIS-HF”研究中的LVEF入選標(biāo)準(zhǔn)為＜30%，“EPHESUS”研究中的LVEF入選標(biāo)準(zhǔn)為＜40%。目前對(duì)保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭沒有統(tǒng)一的定義[18]，同時(shí)也缺乏LVEF在35%～45%間的患者使用醛固酮拮抗劑的數(shù)據(jù)。在評(píng)估LVEF時(shí)，在觀察者之間和之內(nèi)亦存在一定的差異[19]。如果現(xiàn)正在進(jìn)行的“TOPCAT”研究未來獲得陽性結(jié)果的話，則醛固酮拮抗劑很有可能會(huì)用于所有心力衰竭患者或LVEF在35%～45%間的患者。

9 結(jié)語

現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)顯示，醛固酮拮抗劑不僅能顯著改善心力衰竭患者的再住院率和生存率，而且也可作為經(jīng)挑選后的心力衰竭或心肌梗死后左心室功能障礙患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的組分（盡管仍未得到廣泛應(yīng)用）。“EMPHASIS-HF”研究結(jié)果不僅為我們填補(bǔ)了重要的知識(shí)空缺，而且還有力地支持了應(yīng)將醛固酮拮抗劑加入到經(jīng)挑選的伴有LVEF降低的輕度心力衰竭患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的觀點(diǎn)。

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