康愷 梁毅

（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京210009）

0 引言

我國(guó)新版GMP于2011年3月1日起開始正式執(zhí)行。新版GMP對(duì)于“廠房與設(shè)施”的條例共有5節(jié)33條，分別是原則（第8條）、生產(chǎn)區(qū)（第11條）、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)（第6條）、質(zhì)量控制區(qū)（第5條）和輔助區(qū)（第3條）。2010年的新版GMP與1998年版的GMP相比，在“廠房與設(shè)施”這一章從原來的23條增加到了33條，其中新增加條款12條，取消條款2條。

新版GMP在“廠房與設(shè)施”的條例中具體強(qiáng)調(diào)了廠房設(shè)計(jì)和布局的標(biāo)準(zhǔn)性和合理性，并具體從生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)這4個(gè)區(qū)域分別作不同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行細(xì)化分類。其中，對(duì)潔凈室的要求更加符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和我國(guó)的實(shí)際操作情況，有效地提高了藥品生產(chǎn)過程中的硬件要求，保證藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量。

1 新版GMP對(duì)廠房與設(shè)施的要求

新版GMP要求制藥企業(yè)在生產(chǎn)過程中消除混藥現(xiàn)象和污染現(xiàn)象，為此，制藥企業(yè)必須具備與生產(chǎn)能力相適應(yīng)的廠房與設(shè)施條件。這包括建立合格標(biāo)準(zhǔn)的潔凈室（區(qū)）的空氣處理系統(tǒng)、照明通風(fēng)系統(tǒng)、衛(wèi)生安全系統(tǒng)等，制藥企業(yè)也采用潔凈技術(shù)體系作為潔凈室的重要組成部分以防止生產(chǎn)過程中的各種污染。而新版GMP要求所有制劑、原料藥的精制、包裝、干燥和所有直接接觸藥品的包裝材料的生產(chǎn)等都必須在潔凈室區(qū)域內(nèi)完成。

1.1 生產(chǎn)過程中的潔凈控制

制藥企業(yè)的潔凈室（區(qū)）的含義是指必須按照規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)微粒、微生物等污染進(jìn)行嚴(yán)格控制的所有區(qū)域。藥品有別于其他產(chǎn)品，藥品生產(chǎn)的潔凈室（區(qū)）必須包括以控制微粒污染為主要目的的工業(yè)潔凈廠房要求和以控制微生物污染為主要目的的生物潔凈室的要求。

微粒是指在藥品生產(chǎn)過程中遇到的無生命的污染物，如塵粒等污染會(huì)影響藥品質(zhì)量，并在日后對(duì)人身安全造成危害。微生物是指在生產(chǎn)過程中遇到的有生命的污染物，如病毒、熱原、細(xì)菌和過敏性物質(zhì)等，它們產(chǎn)生和附著在廠房和設(shè)施上，會(huì)對(duì)藥品造成污染，給環(huán)境造成危害。新版GMP要求下的潔凈室（區(qū)）的微生物限制標(biāo)準(zhǔn)是嚴(yán)格按照中國(guó)藥典（2010年版）中對(duì)藥品微生物限制的要求進(jìn)行實(shí)施，具體標(biāo)準(zhǔn)如表1所示。

表1 中國(guó)藥典（2010年版）藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)表

1.2 生產(chǎn)環(huán)境的潔凈控制

藥品生產(chǎn)企業(yè)不僅要在生產(chǎn)過程中對(duì)潔凈室（區(qū)）的污染進(jìn)行控制，還要對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行污染控制。新版GMP將“無菌藥品”生產(chǎn)潔凈區(qū)分為以下4個(gè)級(jí)別[1]：

A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36～0.54m/s（指導(dǎo)值），應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

B級(jí)：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級(jí)和D級(jí)：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低的操作步驟的潔凈區(qū)。

以上各個(gè)級(jí)別所對(duì)應(yīng)潔凈室（區(qū)）的潔凈度級(jí)別如表2所示。

新版GMP對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的“無菌藥品”要求必須達(dá)到潔凈室（區(qū)）懸浮粒子和表面微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定[2]。新版GMP第48條規(guī)定應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10Pa。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/p>

表2 2010年新版GMP規(guī)定的潔凈室潔凈度級(jí)別

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，都應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，制藥企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施，并按無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑5個(gè)附錄分別提出潔凈度要求，非無菌原料藥精制、干燥、粉碎和包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置；生物制品的潔凈度要求見第10章無菌制劑生產(chǎn)設(shè)備的驗(yàn)證“生物制品生產(chǎn)操作實(shí)例”；血液制品的原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行；中藥制劑的浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等操作，其潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別一致；中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理?xiàng)l例；中藥注射劑濃配前的精制工序應(yīng)當(dāng)至少在D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)完成。

2 新版GMP建設(shè)潔凈室（區(qū)）廠房的分析與設(shè)想

2.1 新版GMP潔凈室（區(qū)）廠房要求達(dá)到國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)

新版GMP對(duì)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度要求不僅規(guī)范了我國(guó)制藥企業(yè)的生產(chǎn)操作過程，同時(shí)也達(dá)到了WHO及其他發(fā)達(dá)國(guó)家的GMP要求，具體的國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)如表3所示。GMP實(shí)施的終極目的是將生產(chǎn)操作過程中的人為差錯(cuò)減小到最低程度，以有效地防止藥品受到污染，從而實(shí)現(xiàn)健全的質(zhì)量保證體系[3]。在新版GMP實(shí)施過程中，必須站在推行多年的舊版GMP基礎(chǔ)之上，不能脫離了中國(guó)的實(shí)際發(fā)展水平，同時(shí)又要迅速與國(guó)際接軌，這對(duì)于我國(guó)制藥企業(yè)來說是一個(gè)全新的挑戰(zhàn)。

表3 中國(guó)2010版GMP潔凈度實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別與國(guó)外實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比

2.2 無菌藥品的潔凈室（區(qū)）構(gòu)建難度頗大

新版GMP對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的“無菌藥品”要求必須達(dá)到潔凈室（區(qū)）懸浮粒子和表面微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定。所以新建廠房潔凈室（區(qū)）應(yīng)該按照最高級(jí)（A級(jí)）標(biāo)準(zhǔn)建造。但是，我國(guó)的實(shí)際水平和舊版GMP的多年實(shí)行情況，使得我國(guó)制藥企業(yè)在潔凈室（區(qū)）的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和管理方面都缺乏先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，很難達(dá)到新版GMP的要求。例如我國(guó)制藥企業(yè)習(xí)慣于按照頂送側(cè)回的送回風(fēng)方式來建造潔凈室（區(qū)），但當(dāng)廠房換氣次數(shù)有所提高，頂送底回即地面格柵回風(fēng)的方式就不能滿足潔凈室（區(qū)）的換氣要求。這樣一來，如果對(duì)廠房進(jìn)行改造，不僅會(huì)使?jié)崈羰遥▍^(qū)）構(gòu)建結(jié)構(gòu)改變，在廠房管理上也會(huì)產(chǎn)生一系列新的問題。

2.3 控制潔凈室（區(qū)）的最大污染源

操作人員是藥品生產(chǎn)過程中最大的污染源也是最主要的傳播媒介，人員直接或間接地接觸藥品都會(huì)對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，潔凈室內(nèi)微粒來源如表4所示，其影響因素包括2個(gè)方面，一個(gè)方面是人員身體狀況所產(chǎn)生的污染；另一個(gè)方面是人員的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣所造成的污染。所以，控制好人員的衛(wèi)生管理和監(jiān)督是有效保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。

表4 潔凈室內(nèi)微粒來源分析表

新版GMP第3章第4節(jié)“人員衛(wèi)生”共計(jì)9條標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格要求和控制了人員衛(wèi)生造成的廠房潔凈室（區(qū)）的污染，其規(guī)定了人員必須按照“良好衛(wèi)生規(guī)程（GoodHygiene Practice，GHP）的8項(xiàng)基本操作法進(jìn)行操作，還必須建立個(gè)人衛(wèi)生檔案。在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的GMP章程中還規(guī)定從事高敏感區(qū)域的生產(chǎn)人員必須每6個(gè)月做1次blood test（血常規(guī)檢查）；從事視覺檢查崗位的人員必須進(jìn)行eyetest（視力測(cè)試）等。

在防止人員產(chǎn)生污染的同時(shí)，減少操作人員人數(shù)及降低人員活動(dòng)頻度是十分重要的。對(duì)于可不要求人員參與的生產(chǎn)工序（如灌裝、加塞等制作工序），可以依靠高性能的設(shè)備單獨(dú)完成，以避免造成人員污染。同時(shí)嚴(yán)格維持相鄰不同等級(jí)潔凈區(qū)之間的壓差不得低于10Pa、潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)的壓差不得低于15Pa，以此減少塵埃粒子的滲入，盡可能減少塵埃粒子的產(chǎn)生是以最少換氣次數(shù)達(dá)到高等級(jí)潔凈度最經(jīng)濟(jì)的方法。

3 結(jié)語

潔凈室（區(qū)）的廠房建設(shè)是新版GMP的主要硬件部分，硬件是GMP實(shí)施的基礎(chǔ)，而硬件是否符合標(biāo)準(zhǔn)直接影響藥品的生產(chǎn)質(zhì)量[4]。我國(guó)制藥企業(yè)在建設(shè)潔凈室（區(qū)）的廠房時(shí)不僅要嚴(yán)格參照新版GMP操作規(guī)范來進(jìn)行操作，同時(shí)還要按照GB50457—2008《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》來科學(xué)建設(shè)廠房，只有在設(shè)計(jì)質(zhì)量和施工質(zhì)量都達(dá)到潔凈室（區(qū)）廠房中符合操作標(biāo)準(zhǔn)的制作工藝，才能使得藥品質(zhì)量有所保障，從而推動(dòng)企業(yè)實(shí)現(xiàn)利益最大化。

［1］李鈞，李志寧.制藥質(zhì)量體系及GMP的實(shí)施［M］.化學(xué)工業(yè)出版社，2011

［2］梁靜頻，王燕祖.GMP修訂帶來潔凈廠房的變革［J］.中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)，2009，2（4）

［3］梁毅.制藥企業(yè)實(shí)施GMP認(rèn)證及其意義［J］.機(jī)電信息，2012（20）

［4］梁毅.新版GMP教程［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011