尚戰(zhàn)強(qiáng)

（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222006）

0 引言

GMP的總原則是盡可能地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。在固體制劑生產(chǎn)過程中，物料在同一工序或不同工序之間傳送，通常分為直接物料傳送和間接物料傳送2種方式。其中，使用敞開或者有蓋子的容器進(jìn)行配料及物料傳送為間接傳送；管道與設(shè)備固定連接，物料通過這些連接從一個(gè)設(shè)備傳送到另一個(gè)設(shè)備，不需要中間容器的傳送為直接傳送。間接傳送由于存在污染和泄漏風(fēng)險(xiǎn)而逐漸被淘汰，直接傳送則由于其密閉系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)自動(dòng)化、減少污染等特點(diǎn)，逐漸成為一種發(fā)展趨勢(shì)。新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線的出現(xiàn)則大大降低了物料傳送的污染風(fēng)險(xiǎn)，能夠減少粉塵的產(chǎn)生。

1 新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線流程

新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線的具體流程如下：

（1）初始物料經(jīng)過真空吸料的方式進(jìn)行粉碎過篩（如需要）。

（2）過篩后（如需要）物料通過上料機(jī)，以真空上料的形式進(jìn)入濕法制粒機(jī)內(nèi)。

（3）加入黏合劑，使得物料與黏合劑能夠充分混合，制成濕潤軟材。

（4）制好的軟材經(jīng)搖擺顆粒機(jī)，進(jìn)行充分制粒。

（5）制好的顆粒通過上料管真空上料的形式，進(jìn)入沸騰干燥機(jī)內(nèi)干燥。

（6）干燥后的物料經(jīng)提升轉(zhuǎn)料機(jī)提升，并接入快速整粒機(jī)進(jìn)行整粒。

（7）整粒結(jié)束，顆粒經(jīng)提升轉(zhuǎn)料機(jī)轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)振動(dòng)篩，充分振動(dòng)過篩后得到成品顆粒。

（8）顆粒經(jīng)真空上料機(jī)進(jìn)入到料斗混合機(jī)內(nèi)進(jìn)行混合。

（9）混合后再通過真空吸料方式取出，真空上料進(jìn)入后續(xù)工序。

2 設(shè)備優(yōu)勢(shì)

2.1 全程密閉，有效減少污染

制藥裝備的基礎(chǔ)和設(shè)計(jì)理念始終圍繞藥品生產(chǎn)的工藝標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要求進(jìn)行展開，而固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線在設(shè)備設(shè)計(jì)的初始階段即要求考慮采用隔離、密閉技術(shù)，以避免粉塵擴(kuò)散。

固體制劑因其具有特殊性，從備料、轉(zhuǎn)運(yùn)、取樣和設(shè)備清潔維護(hù)等多個(gè)環(huán)節(jié)，都很有可能出現(xiàn)粉塵污染，并釋放到潔凈區(qū)內(nèi)外。特別是在加料過程中極易出現(xiàn)粉末飛揚(yáng)擴(kuò)散，在空調(diào)系統(tǒng)的作用下，極易出現(xiàn)污染、交叉污染等現(xiàn)象，在初始階段即對(duì)物料粉塵進(jìn)行控制和清除就顯得極為重要。

固體制劑的生產(chǎn)從原輔料的預(yù)處理到制粒、干燥，均采用真空吸料的方式實(shí)現(xiàn)物料的密閉轉(zhuǎn)運(yùn)，流化床到提升整粒機(jī)之間則通過設(shè)備的密封組合進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。從配制全過程來看，新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線使得物料轉(zhuǎn)運(yùn)的每一階段均通過上料機(jī)或真空管道等方式密閉上料，有效地解決了物料解包投料過程中的粉塵飛揚(yáng)問題，降低了物料傳遞過程中產(chǎn)生的污染風(fēng)險(xiǎn)。圖1為制好的顆粒通過上料管真空上料的形式，進(jìn)入沸騰干燥機(jī)內(nèi)干燥。

圖1 顆粒通過上料管

2.2 負(fù)壓集塵，減少物料損耗

固體制劑生產(chǎn)從產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、研發(fā)、驗(yàn)證、放大生產(chǎn)到正式投產(chǎn)等環(huán)節(jié)均離不開設(shè)備，整個(gè)生產(chǎn)階段均采用直接傳送物料的方式，密閉輸送，保證制粒、干燥工藝在同一個(gè)凈化間內(nèi)完成，杜絕人為的二次污染，使得生產(chǎn)工藝更加符合GMP要求。

在固體制劑的配制過程中，尤其是粉碎過篩階段，因原輔料的粒徑等存在差異，很多原輔料會(huì)出現(xiàn)粉末輕、細(xì)且流動(dòng)性很差等情況，通過傳統(tǒng)的粉碎過篩機(jī)進(jìn)行加料，造成大量粉塵飛揚(yáng)的現(xiàn)象是常見的。我公司的固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線，采用真空吸料、壓縮空氣下料的方式，在物料粉碎過篩初始階段，負(fù)壓集塵效果顯著。同時(shí)，也能夠節(jié)約大量珍貴物料。圖2為粉碎過篩階段，真空吸料，負(fù)壓集塵。

圖2 真空吸料，負(fù)壓集塵

2.3 人機(jī)界面，參數(shù)控制精確

人機(jī)界面的自動(dòng)控制通過采用PLC技術(shù)的形式實(shí)現(xiàn)，PLC技術(shù)在固體制劑制藥裝備中的應(yīng)用也是不可小覷的。例如，在我公司固體制劑產(chǎn)品的配制過程中，若采用傳統(tǒng)的加料方式，由于人為因素差異大，加料不均勻常常導(dǎo)致加料速度偶然性增加或降低，粉塵就會(huì)瞬間飛揚(yáng)，而生產(chǎn)聯(lián)線采用人機(jī)配合，通過調(diào)速均勻加料，往往能夠達(dá)到最佳效果。與此同時(shí)，通過人機(jī)界面，操作者可以直觀地看到現(xiàn)場系統(tǒng)和設(shè)備的運(yùn)行狀況，相應(yīng)的故障信息也能夠及時(shí)地傳給監(jiān)控平臺(tái)，操作平臺(tái)則通過聲音和圖像等方式提醒現(xiàn)場操作人員。

參數(shù)控制在藥品生產(chǎn)過程中往往占據(jù)重要地位，而人機(jī)界面對(duì)現(xiàn)場采集的數(shù)據(jù)能夠在限定時(shí)間內(nèi)給予處理和響應(yīng)，并能夠第一時(shí)間準(zhǔn)確及時(shí)地控制信息的發(fā)布。同時(shí)，控制規(guī)律和參數(shù)可以通過畫面直觀地進(jìn)行在線調(diào)節(jié)和設(shè)定。

人機(jī)界面在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)異常情況時(shí)，如設(shè)備突發(fā)故障、人員操作失誤等，也能體現(xiàn)出顯著的作用，它能夠滿足冗余和差錯(cuò)控制要求，具有一定的容錯(cuò)性，并且不會(huì)盲目進(jìn)行響應(yīng)，這為滿足固體制劑的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量要求又奠定了堅(jiān)實(shí)的軟件基礎(chǔ)。

2.4 減少成本，設(shè)備利用合理

雖然裝備制造業(yè)發(fā)展快速，但是結(jié)構(gòu)性矛盾依然突出，特別是設(shè)備配套能力薄弱的問題已經(jīng)成為制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。結(jié)合制藥企業(yè)的特殊性，企業(yè)在設(shè)備產(chǎn)能、技術(shù)要求、空間及工藝布局、標(biāo)準(zhǔn)制定、輔助設(shè)施等多個(gè)方面都要求和生產(chǎn)模式得以充分匹配。

新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線則充分考慮系統(tǒng)之間設(shè)備的配套性，可根據(jù)現(xiàn)有設(shè)備的實(shí)際產(chǎn)量及劑型配套相應(yīng)型號(hào)的設(shè)備，使前后工序的產(chǎn)量得到最佳的合理配置，確保生產(chǎn)的連續(xù)性及穩(wěn)定性，成功改造廢舊設(shè)備，重新組合，從而達(dá)到理想的應(yīng)用效果。

新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線采用全自動(dòng)的上料及收料方式，自動(dòng)控制作業(yè)，在縮短轉(zhuǎn)運(yùn)距離的同時(shí)，也大幅度降低了勞動(dòng)強(qiáng)度，減少了勞動(dòng)成本。同時(shí)，濕法整粒機(jī)、干法整粒機(jī)與系統(tǒng)結(jié)合可以保證較高的制劑成品率，設(shè)備的連接方式也使得潔凈區(qū)物料在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中能夠減少粉塵污染概率。圖3為提升結(jié)構(gòu)配合壓片機(jī)操作。

圖3 提升結(jié)構(gòu)配合壓片機(jī)操作

2.5 機(jī)械化生產(chǎn)，保護(hù)人員安全

從1930年馬斯河谷事件到1948年多諾拉事件，再到1952年的倫敦?zé)熿F事件，無一不和粉塵危害有著密切關(guān)系，可見粉塵污染的問題在每個(gè)行業(yè)都應(yīng)該引起足夠的重視。在藥品生產(chǎn)過程中，特別是抗腫瘤、激素類等特殊固體制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)，考慮到固體制劑粉塵多的特殊性，操作人員的安全保護(hù)問題就更值得關(guān)注。

新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線采用全程密閉的生產(chǎn)工藝，和固體制劑設(shè)備的單機(jī)操作相比，其機(jī)械化程度更高，能夠給操作人員提供更好的安全保障措施。例如，真空上料裝置、轉(zhuǎn)序提升裝置具有較高的自動(dòng)化生產(chǎn)能力，用自動(dòng)化、機(jī)械化生產(chǎn)取代傳統(tǒng)手工操作，能夠大大降低勞動(dòng)強(qiáng)度和粉塵污染。

3 結(jié)語

保證藥品質(zhì)量的目的是使生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合規(guī)定的用途，而產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性必然是在產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和制造中獲得的。新型固體制劑生產(chǎn)聯(lián)線應(yīng)用在配料、粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、壓片等固體制劑生產(chǎn)的多個(gè)環(huán)節(jié)，給藥品生產(chǎn)提供了堅(jiān)實(shí)的硬件基礎(chǔ)，使藥品生產(chǎn)能更好地符合GMP要求。

由此可見，以現(xiàn)代化的制藥裝備作為技術(shù)支持和保障十分必要，另一方面還需要從軟件管理水平上進(jìn)行提高，在軟硬件標(biāo)準(zhǔn)均得到提升的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)制藥裝備新技術(shù)的應(yīng)用，才能使藥品質(zhì)量得到穩(wěn)步提升。