韓年華，王維平，何 萍

慢性腎衰竭血液透析患者機(jī)體免疫力低下，細(xì)胞及體液免疫功能受損，另外患者存在貧血、營養(yǎng)不良、體外循環(huán)等因素，因而易合并各種感染，使用抗生素藥物的頻率很高。腎功能受損時(shí)抗生素排泄率下降，藥動(dòng)學(xué)明顯異常，藥物在體內(nèi)蓄積引起一系列不良反應(yīng)?，F(xiàn)將我院近年來收治的慢性腎衰竭維持血液透析患者因使用抗生素藥物而發(fā)生的以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)道，旨在提高對(duì)慢性腎衰竭患者合理用藥的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006 年9 月—2012 年12 月我院住院的慢性腎衰竭血液透析發(fā)生抗生素腦病患者32 例，均行血液透析治療3 個(gè)月以上，其中男21 例，女11 例;60 歲以上23 例(占71.9%)，50 ～59 歲6 例(占18.8%)，40 ～49 歲2 例(占6.2%)，40 歲以下1 例 (占3.1%);平均年齡 (52±13)歲;原發(fā)病:慢性腎小球腎炎16 例，糖尿病腎病7 例，梗阻性腎病2 例，多囊腎病2 例，其他5 例。血肌酐470 ～1261 μmol/L，血尿素氮11.5 ～34.5 mmol/L。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合下列條件診斷為與抗生素藥物相關(guān)的抗生素腦病［1］:(1)符合慢性腎衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)并行維持性血液透析治療;(2)既往無精神異常、癲癇病史，無頭部創(chuàng)傷史;(3)用藥期間出現(xiàn)一系列精神、神經(jīng)癥狀;(4)經(jīng)顱腦CT、MRI、生化檢查排除水電解質(zhì)紊亂、血糖異常、尿毒癥腦病、病毒性腦炎或高血壓腦病等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。

1.3 方法 回顧性分析32 例患者的臨床資料，總結(jié)其抗生素使用情況、臨床表現(xiàn)及治療效果。

2 結(jié)果

2.1 抗生素使用情況 因合并呼吸道感染、腹腔感染、泌尿道感染、中心靜脈留置導(dǎo)管相關(guān)性感染接受抗生素抗感染治療，其中15 例患者根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果使用頭孢菌素類藥物，用藥時(shí)間3 ～13 d，平均6.7 d。32 例患者中，抗生素為頭孢菌素類者25 例，占78.1%。分別是頭孢吡肟11 例，頭孢他啶4 例，頭孢哌酮舒巴坦4 例，頭孢曲松2 例，頭孢西丁3 例，頭孢呋辛1 例，亞胺培南/西司他丁3 例，左氧氟沙星3 例、氧氟沙星1 例。

2.2 抗生素腦病的臨床表現(xiàn) 32 例慢性腎衰竭患者行維持血液透析治療，在使用抗感染藥物期間出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或精神癥狀:(1)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀21 例，表現(xiàn)為認(rèn)知和定向力障礙，出現(xiàn)感覺模糊、遲鈍、近期記憶力障礙，并出現(xiàn)意識(shí)障礙如淡漠、譫妄甚至昏迷。 (2)雙側(cè)病理征5 例，其中4 例出現(xiàn)錐體外系癥狀、肌陣攣，表現(xiàn)肢體不自主顫動(dòng)、肌張力增高等癥狀。(3)癲癇發(fā)作5 例，其中2 例呈單一肢體或面部肌肉抽搐發(fā)作，3 例出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，呈全身肌肉抽搐。(4)精神異常8 例，表現(xiàn)為胡言亂語、多言或沉默、淡漠或煩躁、幻聽、性格改變以及行為異常。

2.3 治療效果 經(jīng)治療29 例患者在3 ～5 d 后癥狀減輕，6 ～13 d 完全消失，2 例患者因原發(fā)病加劇、出現(xiàn)多器官功能障礙治療無效而死亡，1 例患者因經(jīng)濟(jì)困難而放棄繼續(xù)治療。

3 討論

大多數(shù)藥物完全或部分以原形或代謝產(chǎn)物從腎臟排泄，因而腎小球?yàn)V過率下降往往引起藥動(dòng)學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的改變，并引起藥物的療效和不良反應(yīng)發(fā)生變化?？股卦谥委熂膊〉耐瑫r(shí)也引起不同程度的危害，導(dǎo)致慢性腎衰竭患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，β－內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)大腦有激惹性，表現(xiàn)為反射亢進(jìn)、意識(shí)模糊、惡心、嘔吐、頭痛、驚厥、癱瘓、昏迷、大小便失禁、肌肉痙攣及呼吸困難等［2］。慢性腎衰竭血液透析患者出現(xiàn)抗生素腦病的原因包括:(1)多數(shù)抗生素藥物主要經(jīng)腎排泄，腎功能受損時(shí)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌排泄藥物的作用減弱，另外腎臟含有的藥物代謝酶類活性下降，因而腎衰竭時(shí)抗生素的清除顯著減少。(2)尿毒癥患者常合并營養(yǎng)不良，血漿清蛋白水平低下，藥物結(jié)合率下降，游離藥物濃度升高，易在體內(nèi)蓄積。(3)尿毒癥患者血腦屏障和細(xì)胞膜通透性異常，若合并炎癥狀態(tài)，血腦屏障通透性可進(jìn)一步增加［3］，因而腦脊液中藥物濃度較普通患者增高。(4)尿毒癥通過各種機(jī)制干擾正常神經(jīng)遞質(zhì)γ －氨基丁酸(GABA)活性并減少其生成，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA 作用和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致一系列神經(jīng)精神癥狀出現(xiàn)。

本組患者有以下臨床特征:(1)患者終末期腎病診斷明確，維持血液透析治療，透析較充分，不至于引起尿毒癥腦病。(2)有頭孢菌素等抗生素用藥史，且多數(shù)按成人標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量的常規(guī)劑量給藥，用藥時(shí)間較長，該類藥物主要經(jīng)腎臟排泄，停用藥物后并經(jīng)相關(guān)治療后癥狀消失，預(yù)后較好。 (3)老年人居多，占71.9%，由于老年人常存在腦動(dòng)脈硬化、體質(zhì)弱、營養(yǎng)不良、血漿蛋白水平低，從而使游離藥物濃度高，這些因素均可能加重藥物蓄積。 (4)臨床表現(xiàn)多樣化，輕者為興奮、幻覺、頭痛、語無倫次，重者表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、四肢震顫、抽搐、昏迷。

本研究顯示:導(dǎo)致抗生素腦病的藥物中，頭孢菌素類占首位，這可能與頭孢菌素類藥物抗菌譜廣、可靜脈注射以及肝腎毒性小而被臨床廣泛使用有關(guān)，其引起的抗生素腦病國內(nèi)外均有相關(guān)報(bào)道。隨著耐藥細(xì)菌的增多，目前很多抗生素加β －內(nèi)酰胺酶抑制劑如舒巴坦、克拉維酸和腎肽酶抑制劑如西司他丁等復(fù)合制劑。這些酶抑制劑幾乎完全經(jīng)腎臟排泄，腎衰竭時(shí)極易引起蓄積中毒。本組有4 例使用頭孢哌酮舒巴坦、3 例使用亞胺培南/西司他丁出現(xiàn)抗生素腦病癥狀，因此，選擇此類復(fù)合劑型時(shí)應(yīng)加以注意。慢性腎衰竭患者應(yīng)用抗生素治療時(shí)，長療程使用抗生素或未根據(jù)患者肌酐清除率調(diào)整劑量而“大”劑量應(yīng)用是導(dǎo)致抗生素腦病因素之一［4］。因此，在使用抗生素之前，需要對(duì)患者的癥狀、體征、所患腎病類型和腎功能狀況以及營養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)，另外還要了解擬使用藥物的藥動(dòng)學(xué)，對(duì)藥物初始劑量和維持劑量進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整［5］，從而減少抗生素腦病的發(fā)生。各種抗生素在腎衰竭時(shí)的應(yīng)用可分為3類［6］:(1)基本上不調(diào)整劑量:如利福平、青霉素G、哌拉西林等。(2)不用或盡量避免使用:包括磺胺類、頭孢唑林等。(3)需調(diào)整劑量或延長給藥間隙:如林可霉素、甲硝唑、氨基糖苷類、氧氟沙星及部分頭孢菌素類。使用抗生素時(shí)需根據(jù)相關(guān)藥物說明書調(diào)整劑量，避免使用腎臟排泄率高、易透過血－腦脊液屏障的抗生素。但值得注意的是，在透析治療期間，藥物的清除還受到透析治療的影響，為保證抗生素濃度在血液中達(dá)到最高殺菌濃度，除了根據(jù)腎功能狀況調(diào)整抗生素劑量外，還需要結(jié)合透析的清除量對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整或補(bǔ)充［5］。

慢性腎衰竭患者在抗生素使用過程中出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀的不良反應(yīng)易誤診為尿毒癥腦病、腦血管病或精神疾病［6－7］。尤其是老年患者更要警惕，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于腎衰竭患者，不明原因出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀，一定要注意監(jiān)測(cè)血肌酐、尿素氮、電解質(zhì)、血糖及顱腦CT 檢查，除排除腦部器質(zhì)性疾病外，尚需要注意抗生素腦病的發(fā)生，及時(shí)停藥或調(diào)整相關(guān)藥物劑量，并加強(qiáng)血液透析治療，必要時(shí)對(duì)癥治療，否則易引起嚴(yán)重不良后果。

總之，在慢性腎衰竭患者尤其終末期腎衰竭患者，在需要應(yīng)用抗生素治療時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物排泄途徑和腎功能減退程度調(diào)整抗生素劑量及使用頻率，同時(shí)在治療過程中密切監(jiān)測(cè)病情，避免出現(xiàn)抗生素腦病及其他不良后果。出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀時(shí)作相關(guān)檢查、分析，及早診斷，一旦診斷為抗生素腦病，需要停用相關(guān)抗生素并給予對(duì)癥治療，采取各種血液凈化方式聯(lián)合治療。

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4 謝玉賢． 頭孢類抗生素引發(fā)尿毒癥患者抽搐22 例臨床分析［J］．臨床腎臟病雜志，2011，11 (9):420．

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