斯托克夫斯基

（戴中 編譯北京大學(xué)人民醫(yī)院中醫(yī)科）

最近，大量歐洲和美國的研究探索了紅肉和腫瘤之間的關(guān)系。關(guān)于吃牛肉致癌的理由是否站得住腳呢？

紅肉與大腸癌

近十年，支持大腸癌（CRC）與紅肉攝入之間存在聯(lián)系的數(shù)據(jù)占據(jù)了優(yōu)勢(shì)，尤其是加工后紅肉，例如熱狗、臘腸、香腸、熏肉、火腿以及午餐肉。研究者Chan及同事發(fā)現(xiàn)，每天進(jìn)食50克加工后的紅肉，大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加21%，當(dāng)攝入100克/日后對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加29%，因而指出二者之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系。

這種關(guān)系在生物學(xué)上是否可行，其潛在的致癌機(jī)理如何，引起了廣泛的討論。紅肉中的致癌因子可能是過多的脂肪、蛋白質(zhì)、鐵以及加熱后產(chǎn)生的致癌物質(zhì)。紅肉含有豐富的血紅素鐵（紅肉“紅”的原因），對(duì)內(nèi)源性N-亞硝基化合物和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的細(xì)胞毒性、基因毒性醛有催化作用。加工后的肉類含有亞硝酸鹽和鈉。高溫烹調(diào)或是明火烹調(diào)肉類會(huì)產(chǎn)生雜環(huán)胺(HCAs)和多環(huán)芳烴(PAHs)，這些物質(zhì)屬于潛在的致癌物。至今為止，盡管針對(duì)上述假說進(jìn)行了大量的調(diào)查，但缺乏令人信服的證據(jù)支持紅肉和患癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。例如，結(jié)腸癌和紅肉攝入量之間的劑量依賴效應(yīng)，認(rèn)為其原因在于烹飪過的肉類中產(chǎn)生的雜環(huán)胺。然而，烤制和油炸的雞肉比牛肉含有更高的雜環(huán)胺，但是禽肉攝入量與患癌的風(fēng)險(xiǎn)并不相關(guān)。

已有研究進(jìn)一步調(diào)查紅肉攝入量在癌癥前體細(xì)胞和大腸不同位點(diǎn)的癌癥中扮演的角色。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，大量攝入紅肉和加工后的肉類與大腸腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。挪威一項(xiàng)研究調(diào)查了84,538名女性，分析大腸不同位點(diǎn)的癌癥發(fā)生和攝入高度加工后的紅肉之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高度加工后的紅肉（尤其是臘腸）攝入量，與近端結(jié)腸、末端結(jié)腸和直腸的患癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

由于飽和脂肪被認(rèn)為并不能完全解釋致癌風(fēng)險(xiǎn)，研究者不僅關(guān)注紅肉和癌癥之間的聯(lián)系，更關(guān)心解釋二者相關(guān)聯(lián)的機(jī)制。有研究關(guān)注基因多態(tài)性通過基因-環(huán)境相互作用可能增加大腸癌的易感性。高溫烹飪?nèi)忸惍a(chǎn)品所產(chǎn)生的物質(zhì)，包括雜環(huán)胺和多環(huán)芳烴，需要代謝活化后發(fā)揮致癌作用，而代謝的同工酶，比如N-乙酰轉(zhuǎn)移酶1和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2，被認(rèn)為可能調(diào)控大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。也有研究提出異議，Sin和同事認(rèn)為，與雜環(huán)胺代謝活化相關(guān)的基因多態(tài)性，實(shí)際上調(diào)控的是結(jié)腸直腸息肉（可能的癌癥前體病變）的風(fēng)險(xiǎn)。

紅肉與其他癌癥

直到最近，大多數(shù)研究關(guān)注于紅肉和大腸癌之間可能存在的聯(lián)系。而針對(duì)其他癌癥風(fēng)險(xiǎn)與紅肉或加工后的紅肉攝入量、烹飪方法的關(guān)系，結(jié)論并不一致：

·前列腺癌：與高溫、油煎或者熟透的紅肉高攝入量相關(guān)。

·胰腺癌：與紅肉、加工后的肉類或者魚肉無關(guān)；大量攝入禽類肉食可能與胰腺癌有關(guān)。

·膀胱癌：與加工后的肉類攝入量有關(guān)。

·食管癌：Meta分析發(fā)現(xiàn)攝入紅肉和加工后的肉食可能增加食管癌的風(fēng)險(xiǎn)，增多魚肉攝入降低風(fēng)險(xiǎn)。

·巴雷特食管(下部食管粘膜呈柱狀上皮，易發(fā)生炎癥潰瘍或癌)：與攝入紅肉或者N-亞硝基相關(guān)因素?zé)o關(guān)。

·肺癌：大量攝入紅肉使肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加35%。

·肝細(xì)胞癌：魚肉的總攝入量與風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

·腎細(xì)胞癌：紅肉增加腎細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)。

·乳癌：與肉類攝入是否有關(guān)尚無定論。

·子宮內(nèi)膜癌：與血紅素鐵、總鐵含量和肝臟攝入有中等的聯(lián)系；然而，其他研究發(fā)現(xiàn)紅肉和加工后肉類攝入量與子宮內(nèi)膜癌無關(guān)。

總之，調(diào)查紅肉和各種癌癥之間關(guān)系的研究證實(shí)，肉類是增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的飲食因素。

吃肉與壽命

另外一個(gè)有趣的問題是，吃肉與死亡率是否相關(guān)？有些研究顯示，素食主義者活得更長，但是生活方式而非食肉對(duì)其長壽起到重要影響。而在非素食主義者中，食肉與死亡率的關(guān)系并無定論。

美國第三次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（NHNESⅢ）中的數(shù)據(jù)顯示，無論紅肉或加工后的肉類攝入，還是白肉的攝入，與全因死亡率或者特定原因死亡率，是否相關(guān)尚無定論。類似的，在超過50,000例日本男性和女性中，中等的肉類攝入（不超過100克/天）與缺血性心臟病、中風(fēng)或所有心血管疾病導(dǎo)致的死亡率增加無關(guān)。與此相反，在中國成人中，紅肉的攝入量與缺血性心臟病引起的死亡相關(guān)。

美國國立衛(wèi)生研究院-美國退休人員協(xié)會(huì)飲食與健康研究（NIH-AARP），作為一項(xiàng)前瞻性研究，通過對(duì)545,881名成人進(jìn)行10年隨訪，調(diào)查紅肉、白肉和加工后肉類攝入量是否為全因死亡率和特定原因死亡率的危險(xiǎn)因素。主要發(fā)現(xiàn)為，無論是男性或女性，更多的攝入紅肉和加工后的肉類，中度增加全因死亡率、癌癥和心血管死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。相反，更多的攝入白肉，輕度減少全因死亡率和癌癥死亡率。調(diào)查者不能確認(rèn)死亡率升高的原因，推測(cè)可能是由于雜環(huán)胺、多環(huán)芳烴或N-亞硝基化合物（與癌癥相關(guān)），或升高的血壓和血脂異常（與心血管疾病有關(guān)）。

仍令人懷疑

多數(shù)紅肉-癌癥-死亡率的假說源自研究對(duì)它們聯(lián)系的闡釋。必須注意到，觀察性的研究并不能證明因果性。而這些研究中存在的方法問題和無顯著意義結(jié)果，被異議者指出，作為支持紅肉與癌癥之間關(guān)系的證據(jù)微弱。批評(píng)者經(jīng)常指出，這種觀察到的聯(lián)系會(huì)因多種因素影響而變得模糊，比如人群食用少量紅肉，但過著健康的生活方式，包括注意飲食、鍛煉、緩解壓力、避免有毒環(huán)境和其他因素。

Alexander and Cushing回顧了最近35篇關(guān)于紅肉和大腸癌的研究報(bào)道，試圖探討此類研究的復(fù)雜性，以及單獨(dú)分析紅肉攝入量的獨(dú)立效應(yīng)可能遇到的困難。結(jié)果發(fā)現(xiàn)支持紅肉和癌癥以及死亡率存在相關(guān)性的研究多數(shù)存在以下問題：

·肉類攝入與大腸癌之間的關(guān)系無顯著性或弱陽性；

·隨訪時(shí)間不夠：一些大型的研究隨訪僅有6年；

·在女性中缺乏正相關(guān)性；

·少有研究評(píng)估導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在機(jī)制（如，血色素鐵）以及不一致的結(jié)果；

·評(píng)估基因-環(huán)境相互作用的統(tǒng)計(jì)效力有限；

·缺乏紅肉統(tǒng)一認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，有時(shí)包括加工后的肉類。

·混雜因素未控制：吸煙、體重指數(shù)、總熱量攝入、飲酒、運(yùn)動(dòng)量、教育水平、飲食因素（蔬菜、水果和纖維等的攝入）；

·缺乏明確的劑量反應(yīng)關(guān)系。

紅肉的攝入量可能代表發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)標(biāo)志，而本身不直接代表危險(xiǎn)度系數(shù)。這些研究的作者認(rèn)為，目前可用的流行病學(xué)證據(jù)不足以證實(shí)紅肉攝入量和大腸癌之間存在獨(dú)立明確的聯(lián)系。建議將紅肉攝入作為發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)標(biāo)志，而本身不直接代表危險(xiǎn)度系數(shù)。

肉類、死亡率與癌癥：最新發(fā)現(xiàn)

美國研究

Pan和同事準(zhǔn)備揭示“紅肉問題”，確定癌癥發(fā)病率上升和其他慢性疾病是否與紅肉攝入有關(guān)，并相應(yīng)導(dǎo)致死亡率升高。他們針對(duì)兩個(gè)群組設(shè)計(jì)了大規(guī)模、前瞻性、長期隨訪的研究：健康專業(yè)人士隨訪研究（Health Professionals Follow-Up Study）和護(hù)士健康研究（Nurses'Health Study）。

更高的紅肉攝入量與全因死亡率、心血管疾病死亡率和癌癥死亡率風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)——這種聯(lián)系對(duì)于加工后的紅肉更為明顯。本研究意義在于，研究者每隔4年對(duì)患者最近的飲食信息進(jìn)行更新。而之前發(fā)現(xiàn)紅肉攝入量和死亡率相關(guān)的研究，飲食情況僅限于基線評(píng)價(jià)。

上述研究仍不能完全解釋紅肉攝入對(duì)死亡率的影響。但是，研究者推斷，其罪魁禍?zhǔn)壮艘汛_定的N-亞硝基化合物、雜環(huán)胺和多環(huán)芳烴，還包括肉類的其他成分，如飽和脂肪和鈉。

大量攝入紅肉的男性或者女性可能傾向于缺乏運(yùn)動(dòng)。Pan和同事在統(tǒng)計(jì)模型中認(rèn)真控制了生活方式的影響（例如吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)、體重指數(shù)和其他飲食因素），來避免結(jié)果受到干擾。因而其結(jié)論可以認(rèn)為未受上述因素影響。盡管可能難以完全除外所有的影響因素，但研究者并未發(fā)現(xiàn)與生活方式因素存在明顯的交互作用。

Pan認(rèn)為，關(guān)于不同種類癌癥的死亡率，研究并未進(jìn)行分層分析。然而，紅肉與幾種主要的癌癥死亡有關(guān)，如大腸癌和肺癌，但是在乳癌和前列腺癌中只有中度關(guān)聯(lián)。

歐洲研究

肉類-死亡率的聯(lián)系在今年發(fā)表的EPIC研究結(jié)果中得到了更多的支持，這是一項(xiàng)對(duì)50萬人群平均隨訪12.7年的研究。加工后的肉食高攝入量，而非紅肉，與全因死亡率增加相關(guān)。每天攝入加工后肉食160g的人群，比每天攝入10.0～19.9g人群，癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)高43%，心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)高70%。首席研究者Sabine Rohrmann認(rèn)為，研究最重要的發(fā)現(xiàn)在于，隨著加工后肉食攝入量增加，死亡率增加。研究者依據(jù)結(jié)果估計(jì)，在總死亡率中有3.3%歸因于大量攝入加工后肉食。這個(gè)可預(yù)防部分的比例，低于美國相關(guān)研究報(bào)道，例如護(hù)士健康研究中為8%，NIH-AARP研究中為20%。

與吸煙存在交互作用提示吸煙者和曾經(jīng)吸煙者死亡率更高。研究有幾項(xiàng)有趣的發(fā)現(xiàn)。每天攝入10～20克加工后的肉食（相當(dāng)于每周吃1～2次加工肉）人群死亡率最低，而非完全素食者。盡管結(jié)果令人意外，但與既往研究結(jié)論一致——有研究顯示素食者和少量攝入肉食者的死亡率接近。

與肥胖或超重者相比，死亡率與加工后肉食的關(guān)系在瘦人中更明顯。Rohrmann認(rèn)為對(duì)此難以解釋。“我們發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相互作用（體重指數(shù)不同的影響），但是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并無差異?？赡苁怯捎谛颖镜呐既皇录部赡苡捎谙噍^于加工后肉食，肥胖是死亡率更強(qiáng)的危險(xiǎn)因素。我們無法確定。”

大量攝入紅肉和加工后肉食與糖尿病、心臟病和中風(fēng)等慢性疾病相關(guān)，這些其他研究發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，與EPIC研究關(guān)于死亡率的結(jié)論一致。

吃紅肉要命？

一項(xiàng)評(píng)估指出，每名美國人每天消耗肉類128克，其中紅肉占80克。也有其他估算認(rèn)為紅肉消耗量實(shí)際更高。盡管關(guān)于紅肉危險(xiǎn)的報(bào)道令人震驚，盡管紅肉的消耗量在美國已處于飽和，在大部分發(fā)展中國家處于上升趨勢(shì)。

Pan在美國進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，用魚肉、禽肉、堅(jiān)果、豆類、低脂奶產(chǎn)品和全谷物替代紅肉，可以明顯減低死亡率。而EPIC研究顯示，減少進(jìn)食加工后的肉類，每天少于20g，可以預(yù)防3%的全因死亡率。

那這些研究給臨床醫(yī)生和患者又指明了什么道路？例如，為了防止大腸癌或者預(yù)防復(fù)發(fā)，我們是否應(yīng)該建議患者減少紅肉的攝入和停止食用加工后的肉食。美國癌癥研究學(xué)會(huì)(AICR)認(rèn)為時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟。它們的口號(hào)是“少吃紅肉（牛肉、豬肉和羊肉），避免加工肉“。AICR建議每周不超過18盎司（熟重）的紅肉攝入（牛肉、豬肉和羊肉），并且避免食用加工后的紅肉(火腿、熏肉、臘腸、熱狗和香腸)。國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)也建議癌癥患者限制紅肉和加工后肉類攝入。

另一方面，考慮到紅肉對(duì)營養(yǎng)的益處，同時(shí)最近紅肉相關(guān)研究方法學(xué)的限制（以及對(duì)相關(guān)行業(yè)抵制的擔(dān)憂），對(duì)紅肉的封殺是否適當(dāng)？需要進(jìn)行更多的研究，更進(jìn)一步確定癌癥的發(fā)展和加工后肉食攝入關(guān)聯(lián)的機(jī)制，或者紅肉烹飪的方式。需要更多的研究闡明大量攝入紅肉導(dǎo)致癌癥或早亡時(shí)，其中的基因-環(huán)境相互作用。就像其他任何東西都可能“對(duì)你有害”一樣，人們需要作出自己的選擇，但是我們應(yīng)當(dāng)至少讓他們充分知情。