程盼貴，張知新

（中日友好醫(yī)院 兒科，北京 100029）

目前，肥胖已經(jīng)成為世界范圍內廣泛關注的公共衛(wèi)生問題之一，其中兒童肥胖的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。體重超過同性別、同身高參照人群均值10%～19%者為超重；超過20%者為肥胖。Mercedes de Onis等[1]對世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）全球144個國家中具有全國代表性的450份兒童成長和營養(yǎng)不良數(shù)據(jù)進行橫斷面調查發(fā)現(xiàn)，兒童超重及肥胖的發(fā)生率從1990年的4.2%增長到2010年的6.7%，預計到2020年將達到9.1%；美國在2009～2010年進行的全國健康和營養(yǎng)調查中發(fā)現(xiàn)，兒童和青少年的肥胖發(fā)病率為16.9%[2]。肥胖患者中95%～97%為單純性肥胖[3]，能量攝入過多是引起肥胖的重要原因，其中脂肪等高熱量飲食對肥胖的影響尤其明顯。動物實驗也表明，高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠表現(xiàn)出明顯的肥胖[4]。早期暴露于高脂環(huán)境，直接或間接影響胎兒或嬰幼兒生長發(fā)育。妊娠前和妊娠期超重或肥胖容易引起胎兒出生后高體重[5]，在兒童期[6～8]和青春期[9]時更容易肥胖，并且在青春期前出現(xiàn)生長加速和青春期提前[10]等問題。因此，本文著重就早期（胚胎期及哺乳期）暴露于高脂環(huán)境下對生長發(fā)育影響的實驗研究做如下綜述。

1 早期高脂飲食對體重的影響

體重是最直觀反映兒童營養(yǎng)和健康狀況的指標之一。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠前和妊娠期超重或肥胖容易引起胎兒出生高體重[5]，且母親身體質量指數(shù)（body mass index，BMI）與胎兒出生體重成正比[6]，超重及肥胖母親所生兒童在兒童期[6～8]和青春期[9]時更容易肥胖。究其原因，一方面可能是胎兒遺傳了母體的易感基因。另一方面母體的代謝、生活習慣、飲食會影響到胎盤的物質轉運和相關生長因子的表達。

動物實驗表明，早期暴露于高脂環(huán)境對仔鼠的體重有重要影響。Sloboda等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在交配前、妊娠期及哺乳期高脂飲食，尤其是孕期和哺乳期高脂飲食的大鼠，其仔鼠出生時體重更低。但高脂飲食所產(chǎn)仔鼠在哺乳期后期，體重開始趕超對照組，并在斷乳后顯著增加。Connor等[13]發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的母鼠所產(chǎn)仔鼠的低體重僅出現(xiàn)在哺乳期前期，仔鼠均表現(xiàn)為出生10d以前體重低于對照組，但出生19d后高脂喂養(yǎng)組體重上升且明顯超過對照組。Kavanagh等[14]認為這種出生后的生長追趕，是由于血清中增高的胰島素樣生長因子 （insulin-like growth factor-I，IGF-I）引起的。Sun等[15]研究甚至發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)后第10d，仔鼠高脂飲食組較普通飲食組更加肥胖，尤以內臟和皮下脂肪為主。出生21d，高脂組繼續(xù)肥胖，總脂肪和皮下脂肪明顯高于對照組，而內臟脂肪以雌鼠表現(xiàn)突出。Davenport等[11]發(fā)現(xiàn)，母鼠普通飲食生產(chǎn)的仔鼠，在成年后體重較持續(xù)高脂飲食的大鼠低。而在斷乳后開始高脂飲食的仔鼠，其成年后體重較持續(xù)普通飲食的大鼠高。高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠，其仔鼠出生時體重較低，出生后在高脂飲食的持續(xù)刺激下體重增長較快，并在成年后表現(xiàn)出肥胖[16]。Ashino等[17]研究發(fā)現(xiàn)，斷乳后，肝臟甘油三酯含量增加，繼續(xù)高脂喂養(yǎng)到14周時，發(fā)現(xiàn)雄性大鼠表現(xiàn)出脂肪組織增加，脂肪在肝臟的堆積，激活c-Jun氨基端激酶，進而促進非酒精性脂肪肝的發(fā)展。高脂飲食對體重的影響可能是通過瘦素、脂連素[18]、胰島素、炎癥因子、下丘腦相關蛋白因素等起作用。

高脂飲食環(huán)境對大鼠的影響可以持續(xù)到下一代，且這種影響在兩代之間具有相似性，Dunn等[19]研究發(fā)現(xiàn)，出生后高脂喂養(yǎng)的小鼠，其仔鼠出生體重較普通飲食組高，從出生后7d一直持續(xù)到斷乳。斷乳后，持續(xù)喂養(yǎng)高脂飲食的小鼠表現(xiàn)為食欲旺盛，體重較普通飲食組穩(wěn)步上升。而出生前開始高脂喂養(yǎng)的小鼠，其所生仔鼠較出生后高脂喂養(yǎng)的小鼠會更加肥胖，血清瘦素水平高，糖耐量受損，血漿胰島素水平在45min、60min和120min時相顯著性增高，胰島素曲線下面積（area under the curve，AUC）明顯較高。其中雌性后代表現(xiàn)更為明顯。提示瘦素及胰島素在高脂飲食的仔鼠體重扮演重要的角色。但是，這種高脂飲食對體重的影響并非一直持續(xù)下去，而僅僅波及到第一代，第二代并未受影響。Dunn等[19]通過高脂母鼠生產(chǎn)第一代鼠，再應用第一代鼠相互交配生產(chǎn)第二代仔鼠發(fā)現(xiàn)，高脂飲食引起的體重增加僅僅體現(xiàn)在第一代而并未出現(xiàn)在第二代。

同時，肥胖母鼠孕期子宮內的炎癥因子也增加后代肥胖的易感性。Shankar等[20]發(fā)現(xiàn)，肥胖母鼠在孕期的子宮內核因子-κB及c-Jun氨基端激酶表達上調。同時也發(fā)現(xiàn)，子宮炎癥趨化因子CCL2、CCL5、CCL7、CxCL10及相關的調節(jié)因子TLR2、CD14，and Ccr1大量表達，而異位的脂肪堆積和脂肪代謝相關基因的表達促進了炎癥因子的增加。

此外，高脂飲食還通過刺激下丘腦相關蛋白的異常表達來調節(jié)體重。Chang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食刺激下，下丘腦控制飲食攝入和體重的蛋白表達異常，且這種異常表達即使在出生后也將持續(xù)存在。胚胎6d到出生后15d，促進食欲的相關蛋白如室旁核甘丙肽、腦啡肽、強啡肽，以及穹窿周圍下丘腦外側的食欲肽、黑色素聚集激素增加。高脂飲食刺激胚胎下丘腦第三腦室神經(jīng)上皮及神經(jīng)元前體細胞增殖。同時也刺激神經(jīng)元增殖、分化并遷移到下丘腦區(qū)域，并最終形成表達刺激食欲的肽類聚集區(qū)。下丘腦的這些改變，在斷乳后會引起長期的行為和生理改變，包括食物攝入的增加，偏愛脂質飲食。進而引起體重增加，引發(fā)高脂血癥。

2 早期高脂飲食對體長的影響

眾所周知，肥胖兒童在青春期前表現(xiàn)為較高的年增長速度，而這種加速的增長趨勢在進入青春期后逐漸減慢，青春期第二生長高峰期生長減速，最終身高與正常體重人群并無差異。而關于母親超重或肥胖對后代身高的影響，并無確切研究。

實驗研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠，其仔鼠出生體長較短，出生后在高熱量的持續(xù)刺激下發(fā)生生長追趕，成年后體長明顯超過正常對照組。Kavanagh等[14]通過給予小鼠高反式脂肪酸喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其所生后代存在明顯的生長遲緩，并伴有空腹血糖升高。而隨著高脂喂養(yǎng)的繼續(xù)，血清中增高的IGF-I抵消了反式脂肪酸的副作用，進而引起出生后的生長追趕。出生后的高瘦素血癥和高胰島素血癥也促進了體長的快速增長。Sun等[15]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠，生后的仔鼠表現(xiàn)出高瘦素血癥。而Bertoni等[22]認為，瘦素可以刺激軟骨細胞和成骨細胞的分化和增殖，加快骨骼的增長。高脂飲食引起的胰島素抵抗可以加速體長生長，Wu等[23]發(fā)現(xiàn)，胰島素可以直接作用于生長板軟骨細胞上的胰島素受體來調節(jié)骨骼生長。而出生后的矮小早在卵母細胞及胚胎早期階段已經(jīng)顯現(xiàn)。Jungheim等[24]發(fā)現(xiàn)，在卵母細胞及胚胎早期階段，母體的肥胖就會對其產(chǎn)生負面影響。且這種影響具有持續(xù)性。母體的糖代謝紊亂對孕前的卵母細胞和孕期的胚胎有持續(xù)性的負面影響。高脂飲食引起的肥胖小鼠卵巢濾泡凋亡更加明顯，成熟的卵泡少且小，胚胎的胰島素樣生長因子Ⅰ受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-IR）信號蛋白減少，胚胎的胰島素樣生長因子Ⅱ受體mRNA（insulin-like growth factorⅡreceptor，IGF-IIR）表達上升，進而引起胚胎發(fā)育遲緩，出生幼崽體格小。

高脂飲食的這種促生長作用可以通過母系或父系影響到下一代。母代高脂飲食引起仔鼠成年后體長顯著性增高，不僅體現(xiàn)在第一代身上，第二代的體長增長更明顯。Dunn等[25]通過測量第一代和第二代仔鼠體長發(fā)現(xiàn)，第一代在胚胎期第17d的體長以及第一代和第二代幼鼠成年后的體長都比對照組更長。通過對比高脂環(huán)境下單純雌鼠、單純雄鼠以及雌雄雙系的后代亦發(fā)現(xiàn)，當雌鼠及雄鼠兩系都暴露在高脂環(huán)境中時，高脂飲食對體長的影響會更加明顯，其所生仔鼠體長更長。而高脂飲食的促生長作用在影響到第三代時，僅僅體現(xiàn)在雌性大鼠身上。支持了這種穩(wěn)定的種系間跨代遺傳模式，證實了印記基因可能在種系間的表觀遺傳中起到重要作用。雄性在生殖過程中，可以通過自身生殖細胞中比較穩(wěn)定的編碼程序鞏固和傳遞了他的表觀遺傳，彌補雌性后代在發(fā)育中的缺陷，確保后代遺傳信息的穩(wěn)定性。Dunn等[25]研究發(fā)現(xiàn)，第三代大鼠的體長僅有雌性大鼠較長，而且雌性鼠的高體長遺傳自第二代父系。高脂飲食通過改變生長激素（growth hormone，GH）軸來調節(jié)生長，Dunn等[19]發(fā)現(xiàn)，高脂環(huán)境下，仔鼠血清IGF-I濃度上升，生長激素促分泌素受體（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）抑制因子AF5q31表達上升。而這種上升僅體現(xiàn)在雌性大鼠而非雄性。研究表明，身體長度及糖穩(wěn)態(tài)的遺傳受到母代的飲食影響。

3 早期高脂飲食對性發(fā)育的影響

肥胖與青春期密切相關，兒童期肥胖容易引起青春期提前，乳房發(fā)育早、陰毛早現(xiàn)、月經(jīng)初潮提前[26]。Terry等[27]調查發(fā)現(xiàn)，嬰幼兒在出生后4～6個月的體重過度增加，與青春期提前密切相關。

動物實驗表明，出生前及青春期前的營養(yǎng)狀況在性發(fā)育中扮演重要的作用。Sloboda等[12]研究發(fā)現(xiàn)，早期暴露于高脂飲食會引起仔鼠青春期早現(xiàn)。這種青春期的提前與出生前及哺乳期的飲食密切相關。高脂飲食對仔鼠的出生數(shù)量和出生性別比例并無影響[11]。母體或斷乳后的營養(yǎng)都可以改變仔鼠青春期前的體質量及雌性后代在成年后的生殖功能，導致卵巢功能衰老和生育功能減退。Connor等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)所產(chǎn)仔鼠進入青春期提前，斷乳后繼續(xù)高脂喂養(yǎng)會進一步加速這種趨勢。同時，仔鼠發(fā)情期也受到影響，表現(xiàn)為發(fā)情期延長并持續(xù)，而斷乳后持續(xù)高脂飲食不僅發(fā)情期長且持續(xù)，更容易形成不規(guī)律的發(fā)情周期。

高脂飲食可能引起使生殖功能下降，并能將這種影響持續(xù)到下一代。高脂飼料誘導的雄性大鼠配子功能下降、生育能力低下，而這種生殖功能的低下具有遺傳性。Fullston等[28]通過將高脂飼料誘導的雄性大鼠與正常體重雌鼠交配，所產(chǎn)第一代仔鼠出生后普通飲食喂養(yǎng)，第一代仔鼠交配產(chǎn)生第二代仔鼠。經(jīng)證實，高脂飼料誘導的雄性大鼠配子功能下降、生育能力低下，而這種生殖功能的低下可以通過第一代的父系影響到第二代的，并通過與第一代母鼠交配，將影響傳遞給第二代雄性。

4 結語

早期暴露于高脂飲食直接或間接影響胎兒、嬰幼兒生長及青春期發(fā)育。高脂飲食喂養(yǎng)的實驗動物出生時短期表現(xiàn)為體重低，體長短小，但在哺乳后期，隨著高脂飲食的繼續(xù)，體重開始趕超，并在斷乳后顯著增加，體長也明顯增長，最終成年后表現(xiàn)出肥胖，體型較長，進入發(fā)情期較早，且持續(xù)時間長。高脂飲食通過誘發(fā)炎癥因子、改變子宮內環(huán)境，刺激下丘腦蛋白異常表達引起高胰島素血癥，高瘦素血癥等都對生長發(fā)育起到促進和加速作用。而這種后天飲食因素對身體的影響會持續(xù)到下一代。

因此，研究早期暴露于高脂環(huán)境對生長發(fā)育影響的意義重大，其機制也有初步研究。但高脂母鼠所產(chǎn)仔鼠的出生低體重及低身長的機制尚未闡明，以及高脂飲食的不同脂肪比例、高脂造模的時間長短對生長發(fā)育的影響也需進一步研究探索。

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