李升偉/編譯

志在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域前行的人
——記NCATS領(lǐng)軍人物克里斯托弗·奧斯汀

李升偉/編譯

作為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）所屬的引人注目的新的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心主任，奧斯汀必須證明，他可以強(qiáng)力啟動(dòng)一種曲折的藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程

● 2011年12月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布成立國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心（NCATS），旨在加速將實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成臨床應(yīng)用。通過(guò)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)與非營(yíng)利機(jī)構(gòu)、私營(yíng)企業(yè)的合作，NCATS將識(shí)別和克服那些阻礙有效新療法開發(fā)的障礙，為研究人員提供大規(guī)模、高通量篩選所需的分子文庫(kù)，鼓勵(lì)和加速罕見(jiàn)病與被忽視疾病的新藥開發(fā)，包括以彌補(bǔ)干預(yù)療法開發(fā)中存在的鴻溝。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)之路是崎嶇的，美國(guó)國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心的路也是不平坦的。至少，該中心主任克里斯托弗·奧斯?。–hristopher Austin）是這樣認(rèn)為的。他說(shuō)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與眾不同的是，它將集中克服通向藥物研發(fā)道路上的種種障礙，從不成熟的毒理學(xué)方法到不盡如人意的臨床試驗(yàn)新成員的招募，而不僅僅是真實(shí)地生產(chǎn)出藥物來(lái)。在這樣的一個(gè)時(shí)代，即超過(guò)95%的藥物候選物以失敗告終，一種新藥的研發(fā)成功往往需要13年或超過(guò)十億美元的投入，“國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心不得不集中精力對(duì)這種過(guò)程進(jìn)行完善，而且這種完善是呈對(duì)數(shù)關(guān)系的，”奧斯汀說(shuō)，“你不能用強(qiáng)力的方式做這件事情，你必須以一種不同的方式進(jìn)行，你必須推動(dòng)技術(shù)的發(fā)展?！?/p>

奧斯汀的支持者稱，如果有誰(shuí)被選中來(lái)完成這項(xiàng)工作的話，那就是他。波士頓市哈佛醫(yī)學(xué)院的臨床與轉(zhuǎn)化科學(xué)中心主任李·納德勒（Lee Nadler）說(shuō)：“這個(gè)家伙兼具了臨床、產(chǎn)業(yè)界和科技界的歷練，如果要我來(lái)挑選一個(gè)四分衛(wèi)、也就是進(jìn)攻組織者的話，奧斯汀就是我想選擇的四分衛(wèi)?！痹撝行氖怯蒒CATS資助的。但是，不論是四分衛(wèi)還是球隊(duì)領(lǐng)隊(duì)，奧斯汀現(xiàn)在不得不為他的新工作做出些成績(jī)來(lái)。納德勒稱，他所面臨的最大風(fēng)險(xiǎn)在于 “能否在12至24個(gè)月里拿出實(shí)實(shí)在在的東西來(lái)。每個(gè)人都在關(guān)注著他?！?/p>

所有時(shí)間幾乎都泡在實(shí)驗(yàn)室

早在1989年，奧斯汀就親身體驗(yàn)到了醫(yī)學(xué)的悲劇性缺陷。當(dāng)時(shí)他是波士頓麻省總醫(yī)院的一位神經(jīng)科住院醫(yī)生，在一個(gè)急救電話之后，一輛救護(hù)車?yán)瓉?lái)了一位患晚期肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）的中年人，這是一種緩慢侵蝕肌肉功能而大腦完好無(wú)損的疾病。這類病人通常在他們的呼吸肌喪失功能的情況下死去。

病人在醫(yī)護(hù)人員的救護(hù)下蘇醒了。當(dāng)病人提出不再“復(fù)活”的請(qǐng)求要求關(guān)閉呼吸機(jī)，并吵鬧著為什么他沒(méi)有被允許在家中死去。亦或是出于溝通上的差錯(cuò)，在病人家屬的看護(hù)下，奧斯汀竟神指鬼猜般地執(zhí)行了，病人在三個(gè)小時(shí)內(nèi)慢慢地死去了。最后，當(dāng)心臟監(jiān)測(cè)儀的信號(hào)變成一條直線時(shí)，病人的膚色變成了青藍(lán)色。奧斯汀回憶說(shuō)：“這幾個(gè)小時(shí)對(duì)我來(lái)說(shuō)，如坐針氈，就如同被釘在十字架上那樣的痛苦。我喃喃地說(shuō)‘我不能這樣做，應(yīng)該還有更好的辦法的。 ’”

在感到自己應(yīng)該更多地做些什么之后，奧斯汀開始在哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)家康妮·塞普科（Connie Cepko）實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行他的博士后研究。在那里，他一頭扎進(jìn)了發(fā)育神經(jīng)病學(xué)的研究之中，使用新的示蹤技術(shù)來(lái)分析神經(jīng)祖細(xì)胞在芽生的小鼠皮質(zhì)中的遷移情況。

“他是那種真正充滿動(dòng)力的人，他絕對(duì)熱愛(ài)科學(xué)研究?！比湛普f(shuō)。她回憶起當(dāng)奧斯汀的妻子在布里格姆婦科醫(yī)院分娩他們第一個(gè)孩子時(shí)的情景，“我進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室后發(fā)現(xiàn)，奧斯汀正坐在他的實(shí)驗(yàn)臺(tái)前，手里還拿著他的移液槍。我對(duì)他說(shuō)‘奧斯汀，難道你沒(méi)有想到去產(chǎn)房看看你的夫人和小寶寶嗎？’他說(shuō)，‘還有兩三個(gè)小時(shí)呢?！?/p>

盡管幾乎所有的時(shí)間都“泡在了實(shí)驗(yàn)室中”，奧斯汀從沒(méi)有耽誤過(guò)去看他的病人。有一段時(shí)期，他在非洲國(guó)家斯威士蘭的鄉(xiāng)村醫(yī)院度過(guò)了一段寂寞的醫(yī)生生活。盡管在塞普科實(shí)驗(yàn)室所做的實(shí)驗(yàn)很出色，但是，實(shí)驗(yàn)與臨床應(yīng)用之間的距離越來(lái)越折磨著他?！斑@其中的鴻溝是巨大的。”奧斯汀說(shuō)。1995年，默克制藥公司研究總監(jiān)愛(ài)德華·斯科爾尼克（Edward Scolnick）做客哈佛時(shí)，宣稱默克正在啟動(dòng)一項(xiàng)遺傳學(xué)研究項(xiàng)目，意在重新定義藥物研發(fā)的模式，奧斯汀隨即申請(qǐng)加入這一項(xiàng)目的研究。

幽默感強(qiáng)與人合作“著有成效”

接下來(lái)的七年間，奧斯汀在賓夕法尼亞州西點(diǎn)市的默克實(shí)驗(yàn)室度過(guò)——通過(guò)使用當(dāng)時(shí)正在開始測(cè)序的人類基因組計(jì)劃產(chǎn)生的基因序列尋找治療精神分裂癥、雙極情感性精神病和阿爾茨海默氏癥的靶物。奧斯汀的藥物靶物的鑒定技能是“值得尊敬的”，默克公司的高級(jí)副總裁湯姆·凱斯基（Tom Caskey）說(shuō)，盡管他“從來(lái)沒(méi)有真正做過(guò)”下游的藥物研發(fā)工作。

奧斯汀還真實(shí)地感受到藥物研發(fā)中令人沮喪的一面：他對(duì)阿爾茨海默氏癥靶物γ分泌酶的重要研究工作——默克化合物——幾年前由于它們的副作用而被公司放棄。最后，奧斯汀無(wú)法忍受在大型制藥公司工作的巨大壓力——他需要為他研究的阿爾茨海默氏癥這一罕見(jiàn)疾病的治療藥物謀取利潤(rùn)，這是一件痛苦的事情。

正在人生的十字路口之際，他遇到了時(shí)任美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）所屬的人類基因組研究所所長(zhǎng)弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)。2002年8月，當(dāng)奧斯汀在NIH做完一個(gè)學(xué)術(shù)報(bào)告后，柯林斯告訴他 “‘來(lái)這里吧，幫助我們分析基因組能夠做些什么’，他當(dāng)時(shí)這樣對(duì)我說(shuō)?！眾W斯汀回憶說(shuō)。11月，奧斯汀正式就職，成為柯林斯在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究方面的資深顧問(wèn)。

奧斯汀早期的研究計(jì)劃是創(chuàng)辦分子文庫(kù)項(xiàng)目（MLP），這是一個(gè)多中心科學(xué)項(xiàng)目，主要鑒定科學(xué)家用來(lái)尋找潛在藥物靶物的小分子——有時(shí)它們還會(huì)形成藥物本身的基礎(chǔ)。對(duì)于在NIH內(nèi)對(duì)化學(xué)分子進(jìn)行篩查和改構(gòu)工作，部分NIH官員認(rèn)為其成效很有限。然而，具有商業(yè)經(jīng)歷的奧斯汀卻在一個(gè)不同的層面上思考這個(gè)問(wèn)題，他跑了不少商店，了解不同價(jià)位的高通量機(jī)器人系統(tǒng)，最后與位于圣地亞哥的一家生物技術(shù)企業(yè)――Kalypsys公司——簽訂了購(gòu)買合同。

正如NIH的“YouTube”視頻所宣稱的那樣，這使得奧斯汀“果斷地進(jìn)入了以前從沒(méi)有機(jī)器人進(jìn)入的領(lǐng)域”。在五天時(shí)間里，該系統(tǒng)可以篩查七種濃度的液體，每種包含40萬(wàn)種化合物，以此檢測(cè)涉及到的一系列疾病的不同基因、蛋白質(zhì)或細(xì)胞通路的活性。不久，這套機(jī)器人系統(tǒng)此續(xù)迎來(lái)一組組的參觀者，他們急切地想要知道奧斯汀的技術(shù)進(jìn)展。

奧斯汀的支持者稱，在NIH，他不是一個(gè)學(xué)究氣很濃的學(xué)者，而是用自己的行動(dòng)證明了在與他人合作中的“著有成效”，不論是與學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)高管還是咄咄逼人的辯護(hù)律師。由NCATS資助的賓夕法尼亞大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和治療學(xué)研究所所長(zhǎng)加勒特·菲茨杰拉德（Garret FitzGerald）說(shuō)：“奧斯汀極具幽默感，這是上帝賦予他的東西?！苯衲?月，在舊金山J.P.摩根醫(yī)療會(huì)議中心演講時(shí)，奧斯汀被問(wèn)及他是否是一位歌劇演唱者，如果是的話，他能否為聽眾們演唱一個(gè)高音C調(diào)。“是的，我對(duì)這兩個(gè)問(wèn)題的回答都是肯定的！”隨后，他自豪地高歌了一曲。

圖為用來(lái)模擬人類組織以篩查藥物毒理效果的芯片

在破壞規(guī)則指責(zé)中艱難起步

2009年，奧斯汀發(fā)起了一個(gè)“罕見(jiàn)和受忽視疾病的治療學(xué)”研究項(xiàng)目，即NIH與一些公司、非營(yíng)利組織和學(xué)術(shù)界合作，試圖對(duì)一些受忽視疾病來(lái)說(shuō)大有前途的臨床檢測(cè)化合物進(jìn)行研究，其中包括了一些來(lái)自MLP的化合物。據(jù)奧斯汀說(shuō)，這一項(xiàng)目現(xiàn)在已作為NCATS工作的一部分，并證明了其物有所值——在過(guò)去的15個(gè)月中，已有四種化合物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，包括今年1月啟動(dòng)的將環(huán)糊精應(yīng)用于一種稱為尼曼－皮克病三型的罕見(jiàn)的、致命的膽固醇代謝疾病。

2010年12月，院長(zhǎng)柯林斯宣布對(duì)NIH部門進(jìn)行調(diào)整以組建轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心的設(shè)想，并希望在一年之內(nèi)完成（這在傳統(tǒng)的政府架構(gòu)中屬于一種突飛猛進(jìn)的速度）。重組意味著NIH下屬的國(guó)立研究分支的解體或重新進(jìn)行資源配置，后者掌管著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重大投資或與基礎(chǔ)研究相關(guān)的眾多資源。

2011年1月，《紐約時(shí)報(bào)》在頭版聲稱，NIH“已經(jīng)決定啟動(dòng)一個(gè)十億美元的政府藥物研發(fā)中心以此推進(jìn)新藥的研發(fā)速度”，而且，為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，柯林斯情愿“吃掉”NIH的其他一些部門。這無(wú)疑引來(lái)了軒然大波，國(guó)會(huì)的共和黨人、制藥業(yè)的經(jīng)理人和受NIH資助的基礎(chǔ)研究人員，紛紛指責(zé)NIH破壞了游戲規(guī)則，忽視了私營(yíng)藥企的存在和其基礎(chǔ)研究的托管責(zé)任，自以為是地認(rèn)為NIH可以在藥企失敗的領(lǐng)域取得成功。

最具殺傷力的指責(zé)或許來(lái)自默克公司前首席執(zhí)行官羅伊·瓦格羅斯（Roy Vagelos）在去年三月的一次國(guó)會(huì)聽證會(huì)上的發(fā)言，“聽眾中有哪位相信NCATS將要做的事情中，有哪一件事是產(chǎn)業(yè)界認(rèn)為重大而他們卻沒(méi)有在做呢？”他問(wèn)道，“NCATS的想法是不可思議的。如果你相信他們的話，你就是相信了妖魔的話?！?/p>

對(duì)于各種指責(zé)，柯林斯毫不猶豫地為NCATS的使命進(jìn)行了辯護(hù)：NCATS將與產(chǎn)業(yè)界形成 “互補(bǔ)而不是競(jìng)爭(zhēng)”的關(guān)系，通過(guò)解決藥物研發(fā)技術(shù)中存在的辣手問(wèn)題，以此快步進(jìn)入人們關(guān)注的臨床之路?？铝炙贡ＷC，新組建的NCATS不會(huì)“吃掉”NIH的基礎(chǔ)科學(xué)的經(jīng)費(fèi)。最后，國(guó)會(huì)在2011年的最后期限里開始資助NCATS的運(yùn)作，同時(shí)對(duì)NCATS主任的任命花費(fèi)了九個(gè)月的時(shí)間。其間，至少有另外一位候選人申請(qǐng)了這一職位。然而，奧斯汀最終成為了領(lǐng)導(dǎo)這個(gè)中心的人選。納德勒說(shuō)：“柯林斯非常喜歡這個(gè)家伙?！?/p>

在最近一次采訪中，奧斯汀對(duì)目前批評(píng)他們的“妖魔論”進(jìn)行了反擊。他說(shuō)，在NCATS將要做的工作清單中，“有沒(méi)有藥企沒(méi)有想到要做的事情呢？可能有，但從更大程度上來(lái)說(shuō)，沒(méi)有。”他又說(shuō)，“那不是正確的答案。正確的答案是：他們?cè)凇环N營(yíng)利組織的限制下能夠做什么呢？有些事情，即使你想做你也無(wú)法去做?！?/p>

欲建一個(gè)系統(tǒng)性的全國(guó)網(wǎng)絡(luò)

為了強(qiáng)調(diào)NCATS與產(chǎn)業(yè)界的不同，奧斯汀一直都在向人們展示NCATS的一個(gè)新項(xiàng)目，即向受NIH資助的科學(xué)家提供58種侯選藥物，這些藥物經(jīng)過(guò)了人體檢測(cè)但被大型藥企出于商業(yè)上的原因而放棄，或者這些藥物公司對(duì)其檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)沒(méi)有什么效果抑或條件受限等。這一項(xiàng)目的目標(biāo)是將那些候選物移作他用，目前已經(jīng)成為NCATS的旗艦項(xiàng)目。

奧斯汀還喜歡談?wù)揘CATS的一項(xiàng)舉措，即出資攻克新藥研發(fā)中最大的障礙之一：當(dāng)一種化合物很好地進(jìn)入研發(fā)過(guò)程時(shí)卻發(fā)現(xiàn)它有毒副作用?！斑@是一個(gè)經(jīng)典的問(wèn)題，NCATS將一直進(jìn)行下去?！彼f(shuō)。

在某種程度上說(shuō)，奧斯汀的解決方案是由NCATS與美國(guó)國(guó)防部高級(jí)研究計(jì)劃局 （DARPA）和美國(guó)食品藥品管理局（FDA）合作完成的項(xiàng)目，將十種人類組織，從心臟到大腦和胃等組織，置于一個(gè)芯片上，用來(lái)快速有效地篩查潛在的藥物毒副作用。 另一個(gè)毒性研究項(xiàng)目是 “Tox21”， 它是由NCATS、NIH所屬的國(guó)立環(huán)境健康科學(xué)研究所（NIEHS）的國(guó)家毒理學(xué)項(xiàng)目，與美國(guó)環(huán)境保護(hù)部（DEP）合作完成，始于2011年12月，即篩查1萬(wàn)種環(huán)境化學(xué)物和已審批藥物與每種已知的人體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用情況，以鑒別哪些分子可能有毒性作用。

在一個(gè)更長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)，奧斯汀的主要目標(biāo)之一是發(fā)現(xiàn)一種更好的模式來(lái)支撐NCATS最大的項(xiàng)目：4.61億美元的臨床與轉(zhuǎn)化科學(xué)基金（CTSAs），資助大約60個(gè)獨(dú)立運(yùn)作的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心?；鸬哪繕?biāo)在于培訓(xùn)下一代的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究人員，從發(fā)現(xiàn)包括藥物靶標(biāo)到回答類似的醫(yī)療服務(wù)問(wèn)題，即無(wú)癥狀的女性是否真正需要常規(guī)的手工骨盆檢查？

從去年九月以來(lái)，奧斯汀已經(jīng)參觀了九個(gè)CTSA中心，他還計(jì)劃參觀六個(gè)或更多的中心，與研究組長(zhǎng)和小組成員們進(jìn)行交談。在鼓勵(lì)這些中心工作的同時(shí)，他說(shuō)，到目前為止他們大部分運(yùn)作“沒(méi)有得到NIH的具體指導(dǎo)，運(yùn)作方式似是支離破碎或不協(xié)調(diào)的”。奧斯汀想要看到的是一種2.0版本的CTSA，即致力于這個(gè)聯(lián)盟解決一些重要問(wèn)題，包括臨床試驗(yàn)新成員的招募、更好的生物學(xué)標(biāo)記物的研發(fā)和電子醫(yī)學(xué)檔案在研究中的理性應(yīng)用。奧斯汀稱，最好的解決方案是“組建一個(gè)集中解決這些系統(tǒng)性問(wèn)題的全國(guó)性網(wǎng)絡(luò)”。

自創(chuàng)辦NCATS以來(lái)，奧斯汀就沒(méi)有在一部歌劇中演唱過(guò)，這多少成為他目前生活中的一個(gè)缺憾。他說(shuō)：“當(dāng)我擔(dān)任這個(gè)職位的時(shí)候，我收到的賀卡中不止一封這樣寫道，‘現(xiàn)在你真的需要做一些音樂(lè)的事情，因?yàn)檫@是你唯一能夠使自己保持理智的方式?！?/p>

要做到這一點(diǎn)，說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難，韋溫特歌劇院已經(jīng)在經(jīng)濟(jì)危機(jī)期間關(guān)閉了，而奧斯汀每個(gè)工作日的工作時(shí)間又長(zhǎng)達(dá)12至15小時(shí)。但他仍然將這項(xiàng)愛(ài)好視作他職業(yè)生涯中一個(gè)不可或缺的部分。

“如果你理解了NCATS正在試圖做的事情，以及我最初為什么進(jìn)入醫(yī)學(xué)事業(yè)，你就會(huì)試著去理解人類的生存狀態(tài)。從根本上來(lái)講，那也正是歌劇試圖去探索的東西。是什么使人們聆聽呢？而且，有時(shí)候，你應(yīng)該學(xué)會(huì)如何去關(guān)注它?！?/p>

[資料來(lái)源：Nature][責(zé)任編輯：則 鳴]

●相關(guān)鏈接●

轉(zhuǎn) 化 或 轉(zhuǎn) 換 醫(yī) 學(xué) （Translational Medicine）是近年來(lái)國(guó)際醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域出現(xiàn)的新概念，同個(gè)性化醫(yī)學(xué)（Personalized Medicine）、可預(yù)測(cè)性醫(yī)學(xué)等一同構(gòu)成系統(tǒng)醫(yī)學(xué)（systems medicine，包括系統(tǒng)病理學(xué)、系統(tǒng)藥物學(xué)、系統(tǒng)診斷與綜合治療等）的體系。其建立在基因組遺傳學(xué)、組學(xué)芯片等系統(tǒng)生物學(xué)與技術(shù)基礎(chǔ)上的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，與自動(dòng)化通訊技術(shù)之間的互動(dòng)密切，從而使科學(xué)研究向工程技術(shù)應(yīng)用的產(chǎn)業(yè)化過(guò)程快速實(shí)施，應(yīng)用于醫(yī)藥學(xué)而將導(dǎo)致基礎(chǔ)與臨床之間的距離迅速縮短。

轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)分支，試圖在基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)療之間建立更直接的聯(lián)系。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在健康產(chǎn)業(yè)中的重要性不斷提升，而它的精確定義也不斷變化。在藥物的研發(fā)過(guò)程中，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的典型含義是將基礎(chǔ)研究的成果轉(zhuǎn)化成為實(shí)際患者提供的真正治療手段，強(qiáng)調(diào)的是從實(shí)驗(yàn)室到病床旁的聯(lián)接，這通常被定義為“從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床旁”。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是一個(gè)致力于克服基礎(chǔ)研究與臨床和公共衛(wèi)生應(yīng)用嚴(yán)重失衡的醫(yī)學(xué)發(fā)展的新模式，其核心是在從事基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)的研究人員和了解患者需求的醫(yī)生、以及衛(wèi)生工作者之間建立起有效的聯(lián)系，特別是在分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究向最有效和最合適的疾病預(yù)防診斷、治療和預(yù)防模式的轉(zhuǎn)化。

轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)以患者為中心，從臨床中發(fā)現(xiàn)和提出問(wèn)題，旨在將基礎(chǔ)科研成果快速轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，以提高醫(yī)療診斷總體水平。因此，轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)主張打破單一學(xué)科或有限合作的模式，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科融合、交叉，以此探索新的診療方法，縮短從實(shí)驗(yàn)到臨床的時(shí)間，進(jìn)而提高醫(yī)護(hù)和治療的質(zhì)量。