宋 靜，朱敏

2型糖尿病和高血壓均為多基因遺傳、多種環(huán)境因素影響的代謝紊亂綜合征，在病因上密切關(guān)聯(lián)且常并存，尤其在老年人群中更常見。兩者相互影響，加重心腦血管疾病的危險(xiǎn)性，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。糖化血紅蛋白 (HbA1c)反映的是在檢測前8～12周的平均血糖水平，是判定糖尿病血糖監(jiān)控的“金標(biāo)準(zhǔn)”。為此，本研究對(duì)HbA1c水平與心臟結(jié)構(gòu)改變及心力衰竭生物化學(xué)標(biāo)志物——N端前腦鈉肽 (NT-proBNP)的相關(guān)性進(jìn)行了探討，以揭示2型糖尿病合并高血壓患者血糖控制不佳對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲。(2)2型糖尿病患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①空腹血糖 (FPG)≥7.0 mmol/L(126 mg/dl);②糖尿病癥狀加任意時(shí)間血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl);③口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖 (postprandial blood glucose，PBG)≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)?；颊呒韧\斷為2型糖尿病，且規(guī)律口服降糖藥物或胰島素皮下注射治療，也可納入本研究。(3)高血壓病患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為:采取安靜休息坐位時(shí)，臺(tái)式水銀血壓計(jì)測量上臂肱動(dòng)脈部位收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥90 mm Hg。既往有高血壓病史，目前正在規(guī)律服用抗高血壓藥物，即使血壓低于140/90 mm Hg者，也可以納入本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)心臟瓣膜病、限制型心肌病、心包疾病、先天性心臟病等心臟相關(guān)疾病;(2)服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑 (ARB)的患者;(3)慢性嚴(yán)重肺部疾病、肺栓塞、肺動(dòng)脈高壓等肺部疾病;(4)腎功能不全;(5)肝硬化;(6)甲狀腺功能亢進(jìn);(7)睡眠呼吸暫停;(8)肥胖以及嚴(yán)重感染性疾病等。

1.2 一般資料 選取2008年1月—2013年7月在我院住院的老年2型糖尿病合并高血壓患者153例，均符合上述標(biāo)準(zhǔn)。其中男86例，女67例。根據(jù)HbA1c水平將患者分為臨床Ⅰ組(HbA1c＜7.0%，71例)和臨床Ⅱ組 (HbA1c≥7.0%，82例)。

1.3 方法

1.3.1 采集病史和體檢 采用問卷了解患者的年齡、性別，高血壓、糖尿病病程，冠心病、高脂血癥病史。直立、免冠、脫鞋、穿單衣情況下測量體質(zhì)量和身高，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，BMI(kg/m2)=體質(zhì)量/身高2。測量血壓。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者均禁食8 h，于次日清晨平臥位抽取肘靜脈血，分別送檢血脂、HbA1c和 NT-proBNP。血脂和HbA1c采用高壓液相色譜法檢測，NT-proBNP應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) (ELISA)法檢測。

1.3.3 心臟超聲檢查 患者均接受心臟超聲檢查。由專業(yè)人員嚴(yán)格按照美國超聲指南使用M型二維超聲儀彩色多普勒血流成像技術(shù)，分別測量舒張末期左心室內(nèi)徑 (LVIDd)、收縮末期左心室內(nèi)徑 (LVIDs)、舒張末期室間隔厚度 (IVSD)和舒張末期左心室后壁厚度 (LVPWD)，并記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。計(jì)量資料以 (x±s)表示，正態(tài)分布的兩組計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，多組計(jì)量資料比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。HbA1c與NT-proBNP的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、高血壓病程、糖尿病病程、冠心病者比例、高脂血癥者比例、BMI、血壓、血脂比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);而兩組HbA1c、NT-proBNP水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 兩組患者心臟超聲檢查指標(biāo)比較 心臟超聲檢查結(jié)果顯示，臨床Ⅰ組心臟結(jié)構(gòu)和心功能指標(biāo)尚在參考范圍內(nèi)，而臨床Ⅱ組患者的LVIDd、LVIDs、IVSD、LVPWD均較臨床Ⅰ組增大，LVEF較臨床Ⅰ組降低，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2、圖1～圖4)。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.3 HbA1c與血清NT-proBNP的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，HbA1c與血清NT-proBNP水平呈正相關(guān) (r=0.244，P=0.024，見圖5)。

表2 兩組患者心臟超聲檢查指標(biāo)比較 (x±s)Table 2 Comparison of cardiac ultrasound examination indicators between the two groups

圖1 兩組舒張末期左心室內(nèi)徑比較Figure 1 Comparison of LVIDd between the two groups

圖2 兩組收縮末期左心室內(nèi)徑比較Figure 2 Comparison of LVIDs between the two groups

圖3 兩組患者舒張末期室間隔厚度比較Figure 3 Comparison of IVSD between the two groups

圖4 兩組患者舒張末期左心室后壁厚度比較Figure 4 Comparison of LVPWD between the two groups

圖5 糖化血紅蛋白與血清N端前腦鈉肽的相關(guān)性Figure 5 Correlation between HbA1cand serum NT-proBNP

2.4 不同心功能分級(jí)患者HbA1c水平比較 153例患者中，54例存在心功能異常，根據(jù)美國紐約心臟病學(xué)會(huì) (NYHA)分級(jí)，不同NYHA分級(jí)的患者HbA1c水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);且Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者HbA1c水平逐漸升高，兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01，見表3)。

表3 不同心功能分級(jí)的患者HbA1c水平比較 (x ±s，%)Table 3 Comparison of HbA1clevel in patients with different cardiac function classification

3 討論

糖尿病和高血壓共同的靶器官為心臟，對(duì)心血管系統(tǒng)有極強(qiáng)的危害，前者的致心肌纖維化效應(yīng)導(dǎo)致心臟舒張受限，后者的機(jī)械壓力增加了心臟后負(fù)荷，使心室肥厚，兩者相互影響共同作用，加速了心功能減退，表現(xiàn)出早期左心室舒張功能減退，晚期左心室容積擴(kuò)大，從而導(dǎo)致收縮功能下降［1］。糖尿病和高血壓同時(shí)存在時(shí)，在糖代謝和壓力負(fù)荷異常的雙重作用下，則進(jìn)一步加重了左心室肥厚。中國糖尿病防治指南提出，二者合并存在對(duì)心血管的危害有乘積效應(yīng)。在糖尿病高血壓研究 (HDS)中，有高血壓的糖尿病患者心血管危險(xiǎn)性是血壓正常的糖尿病患者的2倍［2］。

3.1 糖化血紅蛋白 (GHb)的重要意義 GHb是由血液中血紅蛋白與葡萄糖通過非酶促反應(yīng)結(jié)合而成，包括 HbA1a、HbA1b和HbA1c，其中HbA1a和 HbA1b約占20%，而 HbA1c則占80%左右，因此HbA1c與血糖的關(guān)系最密切。由于紅細(xì)胞在血液中的壽命約為120 d，故HbA1c可以反映患者近8～12周總的血糖水平。美國糖尿病控制與并發(fā)癥研究 (DCCT)等大型臨床研究中實(shí)際上檢測的也是HbA1c［3］，認(rèn)為HbA1c是血糖控制情況的主要監(jiān)測指標(biāo)之一，現(xiàn)已將其列為反映患者長期血糖控制水平的金標(biāo)準(zhǔn)［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者左心室舒張功能障礙與HbA1c水平相關(guān)［5］，該研究根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)標(biāo)準(zhǔn)，將射血分?jǐn)?shù) (EF)50%作為分界線，結(jié)果顯示，HbA1c≥6.1%組有38%的患者舒張?jiān)缙诠δ苷系K，5%為等容舒張期功能障礙;而 HbA1c＜6.1%組僅發(fā)現(xiàn)1例(4.5%)有舒張?jiān)缙诠δ苷系K。DCCT［3］和英國前瞻性糖尿病研究 (UKPDS)［6］都將HbA1c作為評(píng)價(jià)血糖控制水平的重要指標(biāo)，規(guī)定HbA1c＜6.5%或＜7.0%作為糖尿病獲得理想控制的標(biāo)準(zhǔn)，并驗(yàn)證了HbA1c與糖尿病微血管、大血管病變及死亡率之間的關(guān)系，證實(shí)了控制HbA1c水平可以減少糖尿病患者血管并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

3.2 NT-proBNP在臨床的應(yīng)用 NT-proBNP是B型利鈉肽(BNP)的前體腦鈉肽原，由心室細(xì)胞受到牽拉刺激時(shí)分泌，脫去N端28個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽后，成為由108個(gè)氨基酸組成的腦鈉肽原儲(chǔ)存型——前BNP(proBNP)，在蛋白酶水解作用下生成具有活性的BNP和無活性NT-proBNP，BNP的t1/2僅為15～20 min，而NT-proBNP較BNP的t1/2更長，在血清中的水平是BNP的3～9倍。BNP主要在心室功能受到前、后負(fù)荷的影響致使心室負(fù)荷過重時(shí)分泌增加，所以能直接反映心室的功能［7］。故有學(xué)者認(rèn)為，測定血清NT-proBNP水平更能反映BNP水平變化，對(duì)于心力衰竭患者的診斷、鑒別診斷、預(yù)后判斷甚至指導(dǎo)治療均有重要價(jià)值。近期國內(nèi)外研究表明，NT-proBNP對(duì)于急性嚴(yán)重充血性心力衰竭具有顯著的臨床意義［8-10］。臨床應(yīng)用中，血清NT-proBNP水平可作為評(píng)價(jià)心功能的一個(gè)穩(wěn)定和敏感的指標(biāo)，若NT-proBNP水平持續(xù)升高，表示心血管事件發(fā)生率和病死率升高，預(yù)后較差，是一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因素。

3.3 左心室功能的評(píng)價(jià) 左心室功能是判斷臨床病情和預(yù)測預(yù)后的重要指標(biāo)，而左心室舒張功能受損早于左心室收縮功能受損，是心血管疾病的早期臨床表現(xiàn)之一，向來為臨床所重視。本研究采取經(jīng)心臟超聲評(píng)價(jià)左心室結(jié)構(gòu)，其對(duì)心臟收縮和舒張功能的評(píng)價(jià)已得到臨床廣泛的應(yīng)用和認(rèn)可，具有無創(chuàng)、簡便、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，是本研究評(píng)價(jià)左心室功能的主要研究方法。左心室收縮功能不全是由于室壁收縮能力降低導(dǎo)致每搏輸出量下降、左心室收縮末期容積增加、LVEF降低;左心室舒張功能不全是由于心肌結(jié)構(gòu)或生理性異常導(dǎo)致的室壁順應(yīng)性降低、血液回流入心室受阻。心臟超聲均能較準(zhǔn)確地檢測LVIDd、LVIDs、IVSD、LVPWD、LVEF等指標(biāo)，對(duì)評(píng)價(jià)老年患者左心功能有著極其重要的作用。

3.4 本研究結(jié)果 本研究結(jié)果顯示，兩組患者高血壓病程、糖尿病病程、入院時(shí)血壓間均無差異，結(jié)合病史記錄，HbA1c≥7.0%的臨床Ⅱ組患者因血糖控制不佳住院頻率高于臨床Ⅰ組，住院期間血糖控制較好的患者出院后由于飲食結(jié)構(gòu)及成分的改變，血糖相應(yīng)會(huì)有波動(dòng)，且糖尿病對(duì)飲食要求嚴(yán)格，即使依從性較好的患者出院后也難免出現(xiàn)血糖波動(dòng)情況，況且部分患者并未自備血糖儀定期監(jiān)測，血糖升高早期常不容易發(fā)現(xiàn)，至門診隨訪監(jiān)測血糖和HbA1c時(shí)，高血糖狀態(tài)可能已經(jīng)長時(shí)間存在。而血糖控制不穩(wěn)，長期高血糖使糖代謝異常，這種糖代謝異常需長期持續(xù)作用才有效［11-12］。糖尿病患者心肌能量代謝異常和微血管硬化導(dǎo)致心臟舒張及收縮功能受損，早期以能量代謝異常為主，此時(shí)心肌功能受損常可逆，后期發(fā)生心肌微血管硬化，這時(shí)造成的心臟功能損害卻是不可逆的，臨床上表現(xiàn)為心力衰竭。長期高血糖還可使心肌纖維和其他結(jié)構(gòu)蛋白的交聯(lián)增加，進(jìn)一步降低心室的順應(yīng)性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害，在心肌血管表現(xiàn)為基底膜增厚，毛細(xì)血管數(shù)量減少，心肌缺血缺氧的易損性增加，還可使心臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，從而刺激心肌細(xì)胞生長，導(dǎo)致心臟室間隔和后壁增厚，左心室肥厚［13］，LVIDd、LVIDs增加，左心室擴(kuò)大，心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，這種變化大都呈離心性發(fā)展，并且不易被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑逆轉(zhuǎn)［14］。有研究表明HbA1c水平可影響心功能，與心臟結(jié)構(gòu)改變程度呈正相關(guān)，HbA1c可作為糖尿病并發(fā)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)受到充分重視［15］。而在糖尿病早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)這種潛在的心臟結(jié)構(gòu)及心功能異常，及早進(jìn)行干預(yù)治療，對(duì)防止和延緩其發(fā)展為器質(zhì)性心臟病有重要的臨床意義。

本研究中HbA1c≥7.0%的患者血清NT-proBNP水平顯著高于HbA1c＜7.0%的患者，且前者的LVIDd、LVIDs、IVSD、LVPWD升高，LVEF降低，表示患者的舒張末期和收縮末期左心室內(nèi)徑明顯增加，心臟室間隔和后壁明顯增厚，而HbA1c＜7.0%的患者心臟超聲檢查指標(biāo)尚在參考范圍內(nèi)。且HbA1c≥7.0%的患者中，HbA1c水平隨著NYHA心功能分級(jí)惡化而升高。這與陳益民等［15］研究得出的結(jié)果一致。由此可得知，患者血液中2～3個(gè)月的高血糖狀態(tài)可對(duì)心功能造成不良影響。高血糖狀態(tài)下，游離脂肪酸氧化增強(qiáng)、鈣平衡的改變等引起心肌細(xì)胞纖維化、壞死及其他小血管疾病，在此基礎(chǔ)上由胰島素抵抗產(chǎn)生的高胰島素血癥造成心臟血管、心肌、自主神經(jīng)病變，使得心內(nèi)膜下心肌灌注不良、缺血，導(dǎo)致功能異常［16］。HbA1c通過改變紅細(xì)胞對(duì)氧的親和力而使組織與細(xì)胞缺氧;高血糖狀態(tài)產(chǎn)生糖基化終產(chǎn)物 (AGEs)，可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成［17］。HbA1c水平的升高，通過加重心肌代謝紊亂和心臟微血管病變引起心肌廣泛灶性壞死等損害，從而出現(xiàn)心力衰竭、心律失常。HbA1c還可以引起血液黏度增高。因此，HbA1c可以作為預(yù)測心血管疾病的指標(biāo)［18-19］。本研究 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，HbA1c與血清NT-proBNP水平呈正相關(guān)，說明HbA1c較高的糖尿病合并高血壓患者其心功能較差，易發(fā)生心力衰竭。因此，嚴(yán)格控制血糖，降低HbA1c水平改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，對(duì)阻止或延緩心臟結(jié)構(gòu)改變和心功能、心血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展有著重要意義。

HbA1c作為糖尿病首選的診斷指標(biāo)［20］，又是糖尿病篩查以及血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”［21-22］。不僅可以反映糖尿病患者平均血糖的長期控制水平，還是預(yù)測心血管疾病發(fā)生發(fā)展的一個(gè)極有價(jià)值的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。因此，美國糖尿病協(xié)會(huì) (ADA)將HbA1c＜7.0%作為推薦目標(biāo)值，歐洲糖尿病方針政策組則將HbA1c＜6.5%作為推薦目標(biāo)值。并且ADA和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì) (EASD)達(dá)成最新的共識(shí)，認(rèn)為只要糖尿病患者未出現(xiàn)明顯低血糖，應(yīng)將 HbA1c盡可能降低至接近非糖尿病患者HbA1c＜6.0%的水平，以阻止和延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

總之，老年2型糖尿病合并高血壓患者HbA1c檢測能夠提示早期左心室功能不全，揭示其是糖尿病合并高血壓患者進(jìn)行左心功能篩查簡單、有效、價(jià)廉的指標(biāo)，臨床應(yīng)予以足夠重視。但由于本研究樣本量相對(duì)較小，故得出的結(jié)果有一定局限性，尚需更大樣本、更長時(shí)間的觀察來進(jìn)一步證實(shí)。

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